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达泊西汀是一种选择性的5-羟色铵再摄取抑制剂,可以治疗情感阻碍和有效控制年轻男性的早泄症状。达泊西汀的相关临床试验数据显示其治疗早泄的药效显著,具有广阔的市场前景。近年来,研究达泊西汀的合成方法成为了科研工作者的热点课题之一。
本论文对现有的达泊西汀合成路线进行了较为详细的综述,针对现有国内外合成路线的缺点,设计研究了新的适合工业化生产的合成工艺。该路线以乙酸铵,丙二酸,苯甲醛为原料,运用Knoevenagel反应、酸还原、铵甲基化、醚化、消旋五步反应,合成目标产物达泊西汀。同时对Knoevenagel反应、酸还原、铵甲基化、醚化、消旋反应的加料比例和加料顺序进行了详细的讨论。
实验表明,制备3-氨基-3-苯基丙酸的最佳反应条件为:当反应温度为80℃,以乙醇做溶剂,乙酸铵,丙二酸,苯甲醛物质的量的比为1:1:1时,其产率为50％。3-氨基-3-苯基丙醇的制备,采用LiAlH4或NaBH4-I2体系还原3-苯基-3-氨基丙酸。该步反应的产率为87％。制备3-N,N-二甲基铵-3-苯基丙醇最佳反应条件为:以甲酸为溶剂,反应温度为100℃,当3-氨基-3-苯基丙醇与30％甲醛的质量比为2:3时,得到产率为85％。N,N-二甲基铵-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙铵最佳反应条件为:当反应温度为0℃,以无水四氢呋喃为溶剂,3-N,N-二甲基铵-3-苯基丙醇,1-萘酚,DEAD和三苯基磷物质的量的比例为1:2:2:2时,得到产率为70％。本合成方法步骤简单、实验条件温和、原料廉价易得且毒性小、也很好的解决的手性问题,对映体过量e.e％为95％,总产率为9.1％(以苯甲醛计)。将所得到的各中间产物采用氢谱进行了表征,并对最终产物采用氢谱和碳谱进行了表征。