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本研究利用化学信息学建立M3受体拮抗剂的活性及亚型选择性研究模型，从分子角度阐明配体-M受体分子作用特征以及配体与不同M亚型受体分子作用差异的本质，为从理论上研究M3受体拮抗剂的活性、亚型选择性及设计高亚型选择性M3受体拮抗剂用于临床和药理学研究提供理论指导。建立系列M受体拮抗剂定量结构.活性关系(QSAR)，构建配体-M受体分子作用模型，是目前化学信息学研究其拮抗活性的主要手段，但这些方法不能从分子角度揭示拮抗剂与不同M亚型受体间分子作用差异的本质，而理论研究M受体拮抗剂亚型选择性的方法至今未见报道。本研究首次提出采用比较分子力场分析(CoMFA)建立M受体拮抗剂的定量结构-亚型选择性关系(QSSR)模型(NiuYY,eta1.Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，2260-2266)，为M3受体拮抗剂亚型选择性的化学信息学研究奠定理论基础。
本文提出了莨菪烷类M3受体拮抗剂的创新设计思路，共合成20个莨菪烷衍生物，其中18个为新化合物。药理研究了30个莨菪烷目标物，分别通过放射配基受体竞争结合实验、组织功能实验，从分子药理学角度确定该系列活性莨菪烷目标物与M受体正位亲和“口袋”结合，分子构象的空间取向一致，适合用CoMFA进行化学信息学研究。通过放射配基结合实验测试目标物与M2、M3受体的平衡解离常数Ki(M2)、Ki(M3)，通过组织功能实验测试目标物对M2、M3受体的拮抗参数pA2(M2)、pA2(M3)。以平衡解离常数Ki(M2)、Ki(M3)作为活性参数，建立莨菪烷化合物的QSAR(M3)和QSSR(M3/M2)模型，从分子药理学角度揭示配体-M3受体作用特征以及配体与M2、M3亚型受体作用差异的本质。在以上工作基础上，再虚拟4个拮抗活性(M3)和/或亚型选择性(M3/M2)有较大差异的莨菪烷小分子，合成了这些化合物并开展了药理研究，进一步验证QSAR(M3)、QSSR(M3/M2)模型有效，使整套M3受体拮抗剂活性及亚型选择性的化学信息学研究方法设计更加完整。
本研究将化学、药理学、化学信息学有机结合，首次对系列M3受体拮抗剂的亚型选择性进行分子药理学研究，并将QSSR(M3/M2)模型与QSAR(M3)模型同步应用于对分子的结构优化，该创新性的工作为其它各系列M3受体拮抗剂(也包括其它M亚型受体拮抗剂、激动剂)的亚型选择性理论研究提供参考方法，也为后续优化分子结构，设计高亚型选择性M3受体拮抗剂用于临床和药理学研究提供理论指导。