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细胞程序性坏死是除了细胞凋亡以外一种重要的可调控细胞死亡方式，在生物体内多种生理学和病理学过程中发挥重要作用。RIPK1的激酶活性在细胞程序性坏死以及RIPK1依赖的细胞凋亡中发挥重要作用。线性泛素组装复合物LUBAC在TNFα和LPS信号通路中介导RIPK1的线性泛素化修饰，参与细胞程序性坏死以及炎症反应的调控。这一过程可以被去泛素化酶配体SPATA2通过介导HOIP与CYLD的相互作用来调节。在本研究中，我们发现Spata2基因缺失的细胞可以抵抗RIPK1依赖的细胞程序性坏死以及RIPK1依赖的细胞凋亡(RDA)的发生。我们在生化水平证实了SPATA2蛋白通过其PUB结构域和去泛素化酶CYLD的USP结构域结合，二者形成的复合物可以特异性水解线性泛素修饰链。此外SPATA2蛋白还可以通过其PIM序列结合线性泛素组装复合物中的关键泛素连接酶HOIP。因此SPATA2作为连接者，和CYLD与LUBAC共同形成复合物来调控底物的线性泛素化修饰。我们发现Spata2的缺失，一方面增强了TNFα或LPS介导下RIPK1的线性泛素化修饰，进而抑制了RIPK1的激酶活性，阻止了细胞程序性坏死及RIPK1依赖的细胞凋亡的发生;另一方面增加了TNFα或LPS引起的MKK4-JNK信号通路的激活，进而增加下游炎症因子的释放，这一过程不依赖RIPK1激酶活性。此外我们还发现Spata2的缺失对小鼠体内炎症反应具有强烈促进作用。Spata2基因敲除小鼠对TNFα或者LPS注射引起的急性系统炎症反应综合征(SIRS)更加敏感，且产生更剧烈的免疫反应。综上所述，去泛素化酶配体SPATA2通过介导去泛素化酶CYLD与线性泛素组装复合物LUBAC之间的相互作用调控RIPK1的线性泛素化修饰，以RIPK1激酶活性依赖或非依赖两种方式参与细胞程序性坏死与炎症反应的调控。