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背景及目的： 糖尿病心肌病（Diabetic cardiomyopathy, DCM）是糖尿病主要的心血管并发症，也是糖尿病并发症中患病率和死亡率最高的并发症之一。糖尿病心肌病主要的病理特征为心肌细胞代谢功能紊乱进而表现出心脏肥大、坏死、凋亡以及心肌间质纤维化，这些变化共同导致了心脏舒张和/或收缩功能障碍，心肌微血管功能障碍，最后发展为充血性心力衰竭。糖尿病心肌病的病因和发病机制尚未完全阐明，尚无有效治疗药物。近年来炎症和氧化应激学说备受关注，该学说认为糖尿病心肌病时机体处于慢性低度炎症和ROS过量产生的状态。因此，抗炎和抗氧化治疗有望成为糖尿病心肌病治疗的重要手段。我们前期发现噻唑并嘧啶类衍生物LF10具有较好的缓解LPS引起的小鼠急性肺损伤和脓毒血症的作用。 本实验拟探讨： 1. LF10对糖尿病心肌病的保护作用； 2. LF10是否能抑制高血糖引起的炎症和氧化应激进而缓解糖尿病心肌病； 3. LF10保护糖尿病心肌病的分子机制。 方法： 1. 动物层面：利用STZ建立1型糖尿病小鼠模型，造模成功后给予LF10（10和20 mg/kg）灌胃治疗。每两周监测血糖和体重数据，四个月后利用心脏超声技术检测心功能，随后处死小鼠，收集血液和心脏组织，检测各组小鼠血清CK-MB、LDH等生化指标；取各组心脏组织进行H&E、Masson、天狼猩红染色以及炎症与氧化等指标的免疫组化染色；Western Blot和RT-qPCR检测各组小鼠心脏组织肥大、纤维化以及炎症和氧化应激等损伤指标。从多方面综合评价化合物LF10对糖尿病心肌病的保护作用。 2. 细胞层面： （1）利用高糖刺激大鼠心肌细胞系（H9c2）细胞建立细胞模型，给予LF10（5和10μM ）预处理细胞。使用Western Bloting方法、RT-qPCR方法、免疫荧光方法和ELISA方法等对心肌细胞的肥大、纤维化、凋亡以及氧化应激、炎症等损伤指标进行检测。探讨化合物LF10在细胞层面的心肌保护作用。 （2）利用JNK抑制剂SP600125、p38 MAPK抑制剂SB203580、ERK1/2抑制剂SCH772984和SIRT1激动剂白藜芦醇预处理H9c2细胞，使用Western Blot等手段检测MAPKs通路的磷酸化以及SIRT1的表达情况，进一步探讨LF10保护糖尿病心肌病的作用机制。 结果： 1. 化合物LF10对糖尿病心肌病有较好的保护作用：LF10能改善糖尿病小鼠的心脏功能，缓解心肌重构、心肌与心肌间质纤维化、心肌细胞凋亡，降低心脏炎症反应和氧化应激水平。 2. 化合物LF10可以缓解体外高糖（HG）诱导的心肌细胞肥大、纤维化、凋亡以及炎症和氧化应激。 3. 化合物LF10能上调糖尿病小鼠心脏及H9c2细胞中的SIRT1，此外LF10抑制MAPKs通路的磷酸化。 4. 体外研究证实 LF10 的作用是通过激活 SIRT1 进而抑制 MAPKs 通路的磷酸化最终缓解糖尿病心肌病。 结论： 1. 在1型糖尿病小鼠和H9c2细胞中，LF10能够缓解高血糖和高糖引起的心肌细胞损伤。 2. 化合物 LF10 能够减轻糖尿病小鼠心脏组织的炎症反应和氧化应激，在细胞层面的研究也证实了这一结论。 3. 机制研究证实 LF10 在糖尿病心肌病状态下诱导的心脏保护作用是通过激活 SIRT1 进而抑制MAPKs通路的磷酸化而产生的。LF10对糖尿病心脏的保护作用机制也提示该化合物可以作为防治糖尿病心肌病的潜在药物。