【摘 要】
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大黄蒽醌类化合物作为大黄中主要的活性成分,药理活性明确,临床应用广泛。关于该类成分致突变性和致癌性的问题日益引起关注,如何全面认识和深入研究大黄蒽醌类活性成分的安
【出 处】
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中国科学院研究生院 中国科学院大学
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大黄蒽醌类化合物作为大黄中主要的活性成分,药理活性明确,临床应用广泛。关于该类成分致突变性和致癌性的问题日益引起关注,如何全面认识和深入研究大黄蒽醌类活性成分的安全性,是新药研究和临床应用亟需面对的现实问题。本研究应用不同水平的评价模型和分子生物学方法系统研究了大黄蒽醌类活性成分诱发的遗传毒性,并深入探究其引发遗传毒性的分子机制。
本研究应用检测不同遗传终点的遗传毒性方法系统全面的研究了大黄素、芦荟大黄素及大黄酸的遗传毒性。结果显示在三种蒽醌类化合物中,大黄素在细胞水平引起了较为显著的遗传毒性。彗星实验和免疫荧光实验进一步证明大黄素诱导细胞产生了更明显的DNA双链断裂损伤。本课题应用一系列分子生物学和酶学方法等,结合计算机模拟分析,对大黄素诱导DNA双链断裂的分子机制进行了深入探讨。首先,pBR322解螺旋反应和kDNA去连环实验表明大黄素是拓扑异构酶(topoisemerase,Topo)Ⅱ抑制剂；其次,DNA伸展实验、DNA凝胶迁移实验及Invivocomplexofenzyme实验分别表明大黄素不能嵌入DNA,但可以促进TopoⅡ与DNA非共价结合,稳定TopoⅡ-DNA可切割复合物；计算机辅助模拟及核磁共振和薄层层析实验进一步表明大黄素可以结合至TopoⅡ的ATPase结构域并抑制TopoⅡ介导的ATP水解。
综上所述,本研究发现大黄蒽醌类活性成分通过抑制TopoⅡ活性,引起DNA双链断裂,继而导致遗传毒性,为临床合理应用大黄提供了重要实验证据和理论基础。
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