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病毒性出血热是一组由病毒感染引起的急性发热性传染病，在重症病例中常伴有出血症状。迄今为止，已发现分属于黄病毒科、布尼亚病毒科、丝状病毒科、沙状病毒科等4个病毒科的共20余种病毒可导致病毒性出血热。这些病毒中包含了对人类最为危险的病原体，而且由于其高致病性与高致死率、特异性治疗手段的缺乏、比较容易制备、以及可能通过气溶胶传播等原因，它们常被列为生物恐怖主义潜在的生化武器。然而，国际上对这些病毒的致病机理和病毒-宿主相互作用等方面的了解并不深入。在本论文研究中，我们选取了3个有代表性的出血热病毒，分别是发热伴血小板减少综合征病毒（severe fever withthrombocytopenia syndrome virus，SFTSV）、埃博拉病毒(Ebola virus，EBOV)和克里米亚-刚果出血热病毒(Crimean-Congo haemorrhagic fever virus，CCHFV)，围绕它们的致病机制和病毒-宿主互作（特别是病毒对宿主免疫系统的逃避）机制展开了一系列研究。 第1章首先简单地介绍了病毒性出血热和出血热病毒，后着重介绍了本论文的三个主要研究对象SFTSV、EBOV和CCHFV相关的研究背景，并在最后总结了本论文的研究内容、结果和意义。 第2章阐释了SFTSV抑制宿主固有免疫反应的分子机制，发现SFTSV非结构蛋白NSs介导胞质包涵体产生，NSs可以与激酶TBK1/IKKε相互作用而将后两者捕获、并不可逆地“监禁”在病毒包涵体中，介导了激酶与线粒体平台的空间隔离，阻断了抗病毒信号转导。由此，我们还提出了两个新假说:①介导信号分子与抗病毒平台的空间隔离可能是病毒免疫抑制的一种普遍机制;②病毒包涵体可能是病毒建立的扣押宿主因子从而干扰相应生物学过程的“监狱”。 第3章发现了SFTSV对干扰素JAK-STAT信号的抑制能力，并揭示了其中的分子机制:SFTSV可以利用其NSs劫持宿主的STATs转录因子到病毒包涵体中，从而抑制这些转录因子入核，阻断抗病毒基因表达。结合第一章的研究结果，我们就此给出了一幅SFTSV时空上抑制干扰素系统的“全景图”。将STATs等信号分子扣押在包涵体中代表着病毒拮抗干扰素信号的一种新机制，同时可能也是一种被包括EBOV在内的其他病毒所采用的普遍机制，这些认识将有助于对此类致命病毒感染的防治研究。 第4章利用免疫共沉淀(Co-IP)结合质谱分析的手段，初步系统地鉴定了SFTSV NSs的细胞互作蛋白质组，发现众多参与各种生物学过程的宿主分子可能是NSs的宿主靶点，进一步完善和丰富了包涵体“监狱”学说。 第5章利用缺陷型腺病毒载体基因转移的方式，研究了EBOV mucin糖蛋白在小鼠体内水平的毒性效应，发现mucin可导致急性炎症、组织细胞损伤、血管淤血及局灶性出血等病理变化，首次提供了EBOV mucin可致组织病变的直接证据，对EBOV发病机理以及疫苗和特异性治疗药物的研究都具有重要意义。同时，本研究也为其他病毒mucin-like糖蛋白致病性研究及特异性治疗药物的研发提供了一种有用的实验模型。 第6章全面分析了CCHFV mucin/GP38等非结构糖蛋白的表达特征和相互作用关系，发现了mucin/GP38的细胞质膜定位形式，初步鉴定了mucin质膜定位所需的可能的相互作用分子nucleolin。进一步，又研究了mucin质膜表面表达的生物学意义，发现mucin质膜表达会诱导细胞病变以及免疫/黏附分子的下调或封闭，更重要的是mucin表达亦可介导小鼠急性炎症、组织细胞病变。此外，还发现mucin/GP38是强抗原，且它们在质膜表面的暴露会诱导补体依赖的细胞毒作用(CDC效应)，导致细胞裂解、损伤。这些研究结果都是关于CCHFV非结构糖蛋白的新认识，且首次证实了CCHFV mucin作为一种多功能致病因子的重要角色，为CCHFV致病机理以及疫苗和特异性治疗药物的研究奠定了理论基础。 第7章结论与讨论。