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过去的十余年来,亚胺的催化不对称还原反应研究取得了很大的进展,尤其是有机小分子催化的不对称还原体系以其操作简单、环境友好以及催化剂廉价易得等特点,引起了人们广泛关注。特别是手性路易斯碱催化三氯氢硅对亚胺的还原表现出了良好的发展势头和应用前景。然而,目前该类反应仍存在两个明显的缺点:
(1)催化剂用量大,通常需要5-20 mol%;
(2)底物范围局限于N-芳基亚胺。
另外,尽管已有文献对反应机理提出了一些假设,但都还不尽合理,对一些实验现象还无法解释。
本文从L-腩氨酸出发,在课题组前期工作的基础上,对同时含有硫手性和碳手性的N-叔丁基亚磺酰基脯氨酰胺催化剂进行结构优化,合成了一系列廉价高效的路易斯碱催化剂,并将其用于催化三氯氢硅对亚胺的不对称还原,取得了特别优良的催化效果。
手性N-叔丁基亚磺酰基脯氨酸-2,6-二异丙基苯胺酰胺催化剂(3e)在亚胺不对称还原中表现出了极高的催化活性和广阔的底物普适性。仅使用0.5 mol%催化剂用量,催化各类N-烷基芳香酮亚胺还原取得了68-98%收率和高达＞99%的对映选择性,催化N-芳基芳香酮亚胺还原获得了68-91%收率和94-＞99%的对映选择性。对于以前在还原反应中难以取得好效果的N-烷基脂肪酮亚胺,催化剂用量10 mol%,最高得了高达86%的收率和94%的对映选择性;对N-芳基脂肪酮亚胺获得86-95%收率和92-95%的对映选择性。
通过细致的实验研究发现,三氯氢硅中存在的微量的酸一方面在催化循环中必不可少,但另一方面又可引起催化剂的部分分解;往体系中加入适量具有缓冲作用的碱,能有效抑制催化剂的分解,而同时又能保证催化循环对质子的需求,从而有利于提高催化效率。加入0.5当量乙酸钠后,催化剂3e用量可降低至0.1mol%,能获得90%收率和97%对映选择性;催化剂用量进一步降低到0.05 mol%仍能获得66%的收率和94%的对映选择性。
基于我们的实验结果,包括酸碱效应和非线性效应等,我们为手性路易斯碱催化亚胺不对称还原反应提出了新的、更为合理的机理模型,并借助DFT量化计算,对反应机理进行了验证,找到了与实验事实相吻合且能量上十分合理的反应过渡态。为探究催化反应的本质提供了新的方法和思路,为进一步合成结构新颖、底物普适性广的催化剂奠定了理论基础。
对于β-脱氢氨基酸酯的催化不对称还原,文献的方法大多集中于对N-酰基底物的还原,近年来也有几例关于N-芳基保护和不带保护基的β-脱氢氨基酸酯的催化不对称还原方法的报道,但到目前为止,还没有关于N-烷基β-脱氢氨基酸酯催化不对称还原的报道。本文将N-叔丁基亚磺酰基脯氨酰胺催化剂用于催化三氯氢硅对β-脱氢氨基酸酯的还原,在用水做添加剂的条件下,首次实现了各类N-烷基β-脱氢氨基酸酯的催化不对称还原,获得了73-98%的收率和高达97%的对映选择性;在同样条件下,该催化体系也能同时催化还原N-PMP-β-脱氢氨基酸酯和各类不带保护基的β-脱氢氨基酸酯,最高获得了97%收率和96%的对映选择性。大大拓展了手性路易斯碱催化剂催化三氯氢硅氢转移还原的应用范围。