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趋化因子在T细胞迁移和归巢中发挥重要作用，对趋化因子产生应答的T细胞迁移依赖肌动蛋白细胞骨架的动态重塑。非受体酪氨酸激酶中的Abl家族（Abl PTK），Abl和Arg，在调节细胞骨架重排中起关键作用。虽然对于Abl PTKs在细胞迁移中的作用已了解较多，但在T细胞中Abl PTKs的生理作用却了解甚少。趋化因子是与异二聚体蛇形G蛋白偶联受体结合的一类分子，且有诱导细胞定向迁移的潜力。基于保守半胱氨酸残基间距的差异，它们可分为四个亚家族，CXC（α），CC（β），C（γ）和CX3C（δ）趋化因子。基质细胞衍生因子-1（即：SDF-1α或CXCL12）是CXC趋化因子亚家族的成员，为多种类型细胞的高效化学趋化因子，包括仅通过CXCR4起作用的T细胞。哺乳动物的Abl非受体蛋白酪氨酸激酶（ Abl PTKs）家族包括分别由abl1和abl2（或Abl-related gene, Arg）基因编码的两个同源蛋白，即Abl和Arg，它们的活性受到严格调控。abl或arg基因的结构改变可变成一些与白血病相关的癌基因（如BCR-Abl或 Tel-Arg）。这些激酶定位于细胞质，细胞膜和细胞骨架，调节许多细胞功能，包括增殖、激活、细胞存活、迁移和应激反应。Abl与Arg在结构上非常相似，均含有SH2、SH3、激酶结构域、富含脯氨酸的接头、DNA结合区（包含核定位信号、HMG样盒）、肌动蛋白结合域（包含出核信号）等。Abl PTKs能磷酸化和/或与多种底物和蛋白质伴侣分子相互作用，诱导细胞形状或运动改变。Cortactin、Crl-L、Nck和Dok1均有可能是Abl PTKs的底物。Abl缺陷型(abl-/-)小鼠初生仔畜死亡率显著升高（大约75％产后死亡），而存活小鼠表现出淋巴细胞发育和功能障碍、以及由成骨细胞成熟缺陷引起的骨质疏松症。虽然Arg缺陷(arg-/-)小鼠正常发育，但表现出许多行为异常。而Abl和Arg双缺失小鼠（abl-/-arg-/-）则因神经胚形成障碍导致胚胎在E8-9期死亡。而胸腺细胞中Abl和Arg条件性双缺失导致T细胞发育部分障碍和抗单核细胞增多性李斯特氏菌免疫力严重低下。本文构建了T细胞Abl/Arg条件性双敲除小鼠模型，即：先将ablflox/flox小鼠与arg-/-小鼠交配繁殖，然后将这些小鼠与CD4-Cre转基因小鼠杂交获得成熟T细胞Abl和Arg双敲除小鼠。我们称这种ablflox/flox arg-/-Cre+小鼠为T细胞特异的Abl和Arg条件性双敲除（ Ts-DKO）小鼠。通过过继转移、趋化实验、免疫沉淀和免疫印迹、Rac/Cdc42活化实验、肌动蛋白聚合检测、流式细胞术和免疫荧光显微镜术，阐明了Abl PTKs在T细胞归巢和迁移中的潜在作用及其分子机制。 本研究主要内容包括：⑴Ts-DKO小鼠的次级淋巴器官中T细胞的数量显著减少。⑵Ts-DKO T细胞归巢、以及SDF-1α诱导的体外趋化作用均严重受损。⑶Ts-DKO T细胞对SDF-1α诱导的肌动蛋白聚合和细胞极化作用均发生严重障碍,但SDF-1α介导的信号转导在T细胞活化通路中却未见明显异常，包括Cdc42和Rac活化、以及Zap70、Erk1/2、Akt和PLC-γ的磷酸化作用。⑷SDF-1α诱导Cortactin和Dok1募集至CXCR4、进而被活化，即：SDF-1α刺激后，c-Abl和Arg发生磷酸化，并与Dok1和Cortactin形成复合物。⑸Ts-DKO T细胞内Cortactin、Nck和WASP募集至CXCR4的现象消失：SDF-1α刺激后，Ts-DKO T细胞内Dok1Y361的磷酸化作用、以及Nck募集至CXCR4作用均消失；Cortactin Y421Y466的磷酸化作用及其募集至CXCR4的作用也消失。⑹Cortactin和Dok1的磷酸化作用对SDF-1α诱导的T细胞迁移不可或缺，即：Dok1 Y361和Cortactin Y421,466,482的磷酸化为SDF-1α诱导的细胞株之迁移作用所必需。⑺Ts-DKO T细胞对CXCL-12/SDF-1α诱导的归巢和迁移作用减弱，且表现为肌动蛋白重构和极化异常；SDF1α触发了野生型T细胞的Cortactin（皮层肌动蛋白） Y421，Y466，Y482和Dok1酪氨酸361磷酸化，而Abl和Arg介导的Cortactin和Dok1（接头蛋白）磷酸化是SDF-1α作用下T细胞趋化必需的；TS-DKO T细胞对SDF-1α的反应表现为Dok1和Cortactin未能被磷酸化，以致NCK和Cortactin趋向细胞边缘的招募作用显著受损。