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磷酸酶Wip1（野生型p53诱导的磷酸酶1）是由PPM1D基因编码的一种丝/苏氨酸蛋白磷酸酶，属于PP2C（蛋白磷酸酶2C）家族。Wip1被认为是一个原癌基因，在多种癌症中都能够检测到Wip1的高表达，包括乳腺癌和卵巢癌等。近年来我们实验室研究发现，Wip1在免疫细胞和免疫系统中也发挥重要作用。因此，本博士学位论文主要研究了磷酸酶Wip1对于Th9（辅助性T细胞）细胞及Th9细胞参与的OVA（卵清蛋白）诱导的过敏性哮喘的影响，同时还研究了其在DSS诱导的小鼠炎性结肠炎模型中的作用。 CD4+辅助性T细胞是适应性免疫的重要组成部分。Th9细胞为近年来新发现的一种CD4+辅助性T细胞亚型，它能够产生并分泌大量的IL（白介素）-9。研究发现Th9细胞在过敏性哮喘等疾病中发挥重要的作用。磷酸酶Wip1缺失小鼠脾脏的Na(i)ve T细胞在体外Th9细胞诱导体系下产生的Th9细胞的比例显著下降。进一步研究发现，在Th9细胞的诱导体系下，Wip1KO小鼠CD4+T细胞中JNK分子及其下游靶分子c-Jun分子的活性明显增强。同时，在Th9细胞的诱导体系下采用JNK分子抑制剂SP600125处理WT和Wip1KO小鼠的CD4+T细胞，能够回复Wip1KO小鼠CD4+T细胞诱导产生Th9细胞比例降低的现象。进一步分子实验证明了JNK分子下游的靶分子c-Jun可以直接结合于IL-9基因启动子区并抑制基因的转录活性。因此，Wip1KO小鼠CD4+T在体外Th9诱导条件下诱导产生的Th9细胞比例下降是由于Wip1KO小鼠CD4+T细胞中活化的JNK-c-Jun/c-Fos分子通路导致的。为了进一步研究磷酸酶Wip1调控Th9细胞发育分化的生理意义，我们同时对WT和Wip1KO小鼠实施OVA诱导的过敏性哮喘模型，结果发现Wip1KO小鼠的患病程度明显低于WT小鼠;分别把WT和Wip1KO小鼠的CD4+T细胞过继给RAG（重组激活基因）2-/-小鼠，接受Wip1KO小鼠CD4+T细胞的RAG2-/-小鼠的患病程度明显低于接受WT小鼠CD4+T细胞的RAG2-/-小鼠。说明磷酸酶Wip1在CD4+T细胞的缺失导致了其分化为Th9细胞的比例减少，从而使Wip1KO小鼠对OVA诱导的过敏性哮喘具有抵抗性。在OVA诱导的过敏性哮喘模型中，使用Wip1抑制剂CCT007093能够减轻WT小鼠的患病程度。因此，磷酸酶Wip1在Th9细胞的发育分化以及Th9细胞参与的OVA诱导的过敏性哮喘起到重要的作用。 DSS（葡聚糖硫酸钠）诱导的小鼠结肠炎模型是一种研究人炎性肠病的主要动物模型。在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中，小鼠的存活率、体重、疾病活动指数、结肠长度以及结肠部位的组织病理评分等指标均显示Wip1KO小鼠比WT小鼠更容易患结肠炎且患病程度更重。Wip1KO小鼠的结肠组织浸润的中性粒细胞的比例显著高于WT小鼠，同时Wip1KO小鼠的结肠组织中浸润的中性粒细胞产生IL-17的水平显著高于WT小鼠。进一步应用完全骨髓嵌合体模型，我们证明了磷酸酶Wip1内源性调控免疫细胞的炎症反应，从而导致了Wip1KO小鼠在DSS诱导的结肠炎模型中的患病程度重于WT小鼠。进一步研究发现，在Wip1KO小鼠中同时缺失了IL-17（Wip1-IL-17-DKO小鼠）能够明显减轻Wip1KO小鼠的患病程度。分别分选Wip1KO和Wip1-IL-17-DKO小鼠的中性粒细胞过继给IL-17KO的小鼠并进行DSS诱导，接受Wip1-IL-17-DKO小鼠中性粒细胞的IL-17KO小鼠的结肠炎患病程度明显轻于接受Wip1KO小鼠中性粒细胞的IL-17KO小鼠。这些结果说明了在DSS诱导的结肠炎模型中，磷酸酶Wip1内源性的抑制中性粒细胞中IL-17的表达，进而导致了WipKO小鼠结肠炎的患病程度比WT小鼠更严重。 综上所述，磷酸酶Wip1在免疫细胞中发挥重要作用。其可以调控Th9细胞的发育分化并在OVA诱导的过敏性哮喘及DSS诱导的结肠炎模型中发挥重要的调控作用。鉴于其在免疫细胞和自身免疫性疾病中的重要作用，磷酸酶Wip1可以成为治疗各种自身免疫性疾病的潜在靶点，并为各种自身免疫性疾病的治疗提供新的策略。