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研究背景乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一,占女性新发癌症总数的1/4,死亡率占女性癌症的15%,严重威胁了广大女性的生命和健康,对经济、社会、家庭造成极大的影响。《全球癌症报告2014》中数据显示,2012年全球女性乳腺癌新发病例数超过167.7万,占女性新发癌症的25.2%,其中中国新发病例数18.7万,占女性乳腺癌新发病例数的11.2%。据2014中国肿瘤登记年报数据显示,2012年中国女性乳腺癌发病率达42.55/10万。虽然目前我国属乳腺癌低发国家,但人口基数巨大,从90年代以来,我国乳腺癌发病率呈快速上升趋势,乳腺癌已是中国女性发病率最高的癌症,居癌症死亡原因第六位。明确疾病的危险因素,积极开展三级预防,是进行疾病防控的有效方法。众多研究证实：明确乳腺癌危险因素,在分析因素基础上建立风险评估模型,合理准确筛选出高危人群,并实施有效干预及监测,是一条合理有效的乳腺癌预防途径。明确乳腺癌危险因素是首要环节,国内外的众多学者对乳腺癌的危险因素进行了相关的流行病学研究,对乳腺癌危险因素的认识不断深入,但至今乳腺癌的病因仍然尚不完全清楚。欧美等乳腺癌高发国家,采用大样本的多个国家共同合作的前瞻性队列研究、病例对照研究和实验研究等,明确了与乳腺癌发病相关的部分危险因素及其发病危险。然而乳腺癌的危险因素存在种族、地域、生活习惯等差异,国外研究结果可能并不能准确反映与我国女性乳腺癌发病相关的危险因素。因此,在我国女性中开展多中心、大样本的针对乳腺癌危险因素的研究及评价是十分必要的。目前研究表明,肥胖是一种系统性炎性疾病,脂肪组织不仅是储存脂肪的场所,还具备重要的内分泌功能。在肥胖与恶性肿瘤的相关研究中,脂肪因子是二者分子水平的纽带。大量研究显示,脂联素(Adiponectin, ADPN)作为一种脂肪因子,可促进脂肪细胞的分化,具有抗血管生成及抗增殖活性等作用,可能是肥胖致癌的关键因素之一,与乳腺癌发病风险之间可能存在一定关系。鉴于众多学者对脂联素与乳腺癌风险的关系进行了大量病例对照研究,但目前并未得出一致性结论,有必要对脂联素进行深入研究。欧美国家基于高危人群乳腺癌预防模式的开展,使其发病率呈现明显的下降趋势。国外成功经验提示我们,在研究乳腺癌危险因素的基础上,建立风险评估模型,合理准确筛选高危人群,并实施有效干预及监测,是一条合理有效的乳腺癌预防途径。迄今国外已经开展了一系列的关于乳腺癌危险度测评的研究,不同的国家针对不同的人群建立了多种乳腺癌风险预测模型。然而此类工作在国内刚起步,相关乳腺癌风险评价工具的研究较少,所以明确中国女性乳腺癌发病特征的危险因素,开展大规模的研究,初步构建评估模型,制定适合我国女性的乳腺癌风险评估工具和乳腺癌预防模式。本研究旨在探索影响我国乳腺癌发病的主要环境危险因素,并在其基础上利用多种统计识别方法,初步尝试构建适合中国女性的乳腺癌风险评估模型,为制定预防和控制乳腺癌的策略措施提供依据。研究目的1.探讨与我国女性乳腺癌发病相关的环境因素,分析因素之间的交互作用,为乳腺癌的病因学研究及乳腺癌风险评估模型的建立提供线索和理论基础。2.探寻血液脂联素水平与女性乳腺癌风险的关系,为乳腺癌风险评估模型分子指标的纳入奠定基础。3.初步构建适合我国女性特征的乳腺癌风险评估组合模型,为我国乳腺癌的预防工作提供理论参考。研究方法1.采用11个省市23家研究中心参加的以医院为基础的病例对照研究,探索影响我国女性乳腺癌发病的相关危险因素,分析这些危险因素的分布规律,为乳腺癌的病因学研究及风险评估模型参数提供线索和理论基础。2.通过Meta分析的方法,系统检索已发表的血液脂联素水平与乳腺癌发病风险的相关文献,根据异质性检验的结果选择固定效应模型(I2<50%)或者随机效应模型(I2≥50%)。亚组分析用来探索异质性的来源,影响性分析用来衡量单篇文献对总的合并结果的影响,发表偏倚的检测应用漏斗图法和Egger检验法。3.采用酶联免疫吸附法(Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)检测血浆总脂联素和高分子量(high-molecular-weight, HMW)脂联素水平,评价血浆总脂联素、高分子量脂联素与中国女性乳腺癌风险的关系,并探讨脂联素是否可以成为中国女性特征的乳腺癌风险评估模型的分子指标。4.在筛选出主要危险因素的基础上,借助WEKA (Waikato Environment for Knowledge Analysis)平台即集成了大量承担分类判别机器学习算法的怀卡托智能分析环境下的Logistics判别、C4.5、随机森林、支持向量机和贝叶斯网络等5种统计模式识别模型,尝试构建符合中国女性特征的乳腺癌风险评估模型,通过组内回代、外推预测和交叉验证来评估验证模型的适用性,比较5种算法模型的判别准确率、真阳性率、假阳性率、精确率、反馈率、F-测量和ROC曲线下面积等的差异性,筛选出效果优良的风险评估模型及风险评估组合模型。研究结果1.病例对照研究：按1：1匹配的原则,本研究共收集1613对乳腺癌病人及对照(非乳腺癌)的资料,经逻辑检查剔除样本124对,其中16对病例组病理证实为良性,46对对照组病理证实为恶性,10对非汉族,7对年龄不符,13对重复入组者,22对复发病例,18对信息严重缺失者,最终进入研究者为1489对。(1)病例组病理特征：1489例乳腺癌患者中,浸润性导管癌1128例,占所有乳腺癌患者的75.8%；导管内癌127例,占8.5%;浸润性小叶癌24例,占1.60%；其他类型癌(包括粘液腺癌、神经内分泌癌、粉刺癌、髓样癌等)194例,占12.9%。依据检测的Ki-67、HER2、ER及PR免疫组化结果分为四种乳腺癌分子分型：Luminal A型159例,占所有乳腺癌患者的10.70%;Luminal B型743例,占49.9%;HER2型119例,占8.00%；三阴性乳腺癌126例,占8.50%。ER阴性表达者322例,占所有女性乳腺癌患者的21.63%；阳性表达者1018例,占68.37%：缺失149例,占10.01%。PR阴性表达者417例,占所有入组者的28.01%；阳性表达者951例,占63.087%；缺失121例,占8.13%。(2)人口学基本特征：在1489例病例中,年龄分布情况：25-34岁92例(6.2%),35-44岁451例(30.3%),45-54岁588例(39.5%),55-64岁315例(21.2%),65岁及以上43例(2.9%)。在所有乳腺癌患者中,45岁及以上年龄组比例最大,占63.5%。病例组与对照组在年龄的分布上无统计学差异(χ2=5.172,P=0.222)；月经状态：病例组绝经后者499例(34.6%),绝经前者942例(65.4%),对照组绝经后者423例(29.6%),绝经前者1005例(70.4%)。病例组与对照组在年龄有无统计学差异(χ2=8.244,P=0.004)；最高学历分布：小学及以下279例(19.4%),初中485例(33.8%),高中或中专443例(30.9%),大学219(15.3%),研究生9例(0.6%)。病例组与对照组在教育水平分布有无统计学差异(χ2=65.333,P<0.001)。职业分布：农民占40.8%,工人占21.9%,教师占5.5%,公务员占3.7%,个体经商者占3.6%,公司职员占9.9%,家庭主妇占9.3%,医护人员占1.5%。(3)影响因素分析：在α=0.05的检验水平上,单因素分析有统计学差异的变量有15个,分别为地区(城农)、最高学历、家庭收入、经济地位、社会地位,体重指数(Body Mass Index,BMI).腰臀比(Waist-hip Ratio,WHR).乳腺癌家族史、高血压史、奶制品、蔬菜水果、睡眠满意度、目前生活满意度、相关知识知晓和行为预防得分。多因素条件Logistic回归分析的结果显示：地区(OR=1.269, 95%CI:0.984-1.638),经济地位(OR=1.237,95%CI=1.019-1.501),WHR(OR=1.329, 95%CI=0.983.1.797),绝经(OR.=1982,95%CI=1-360-2.888),乳腺癌家族史(OR=2.418,95%CI=1.361-4.294),奶制品(OR=0.813,95%CI=0.716-0.923),目前生活满意度(OR=1.852,95%CI=1.436-2-390),睡眠满意度(OR=1.412,95％ CI=1.410-1.749),相关知识得分(OR=0.685,95％CI= 0.517-0.907),行为预防得分(OR=0.675,95%CI=0.520-0.876)。(4)血液相关指标：病例组血浆总脂联素水平为6.353∧3.551μg/ml,HMW脂联素水平为2.518±1.885μg/ml；对照组血浆总脂联素平均水平为6.563±3.721μg/ml, HMW联素平均水平为2.583±1.877μg/ml；总脂联素和HMW脂联素水平在病例组与对照组间无统计学差异(P=0.164,0.401)；变量转换后经非条件Logistic回归后有统计学差异的因素是：HMW脂联素(OR=0.835,95%CI=0.702-0.994)和空腹血糖(OR=1.404,95%CI=1.098-1.795)。2.Meta分析：根据筛选入组和排除标准,最终共有17篇血液脂联素水平与乳腺癌发病风险的相关文献研究纳入meta分析。(1)合并OR值的meta分析,累计纳入乳腺癌病例3578例,对照4363例。未发现高脂联素水平与乳腺癌发病之间的关系(OR=0.902,95％CI=0.773-1.053),排除了对异质性有较大影响的研究之后,发现高脂联素水平可以降低乳腺癌风险,合并的OR值的结果为0.838(95%CI=0.744-0.943),在绝经后乳腺癌女性得到相同结果(OR=0.752,95%CI=0.604-0.936),在绝经前乳腺癌女性中无联系(OR=0.895,95%CI=0.638-1.256)。上述研究的影响性分析中没有发现对总的合并OR结果有明显影响的单篇文献,在Egger检验中也没有检测到明显的发表偏倚。(2)合并标准化均差(SMD)的meta分析,共包含]407例乳腺癌和1428例对照排除了对异质性有较大影响的研究之后,结果提示高脂联素水平可以降低乳腺癌风险(SMD=-0.348,95% CI=-0.533--0.614),上述研究的影响性分析中没有发现对总的合并SMD结果有明显影响的单篇文献,在Egger检验中也没有检测到明显的发表偏倚。3.乳腺癌风险评估模型及评价：本研究利用5种统计识别模型初步构建的乳腺癌风险评估模型1纳入的因素包括年龄、乳腺癌家族史、目前生活满意度、经济地位、睡眠满意度和体重指数；模型2纳入的因素是：年龄、乳腺癌家族史、目前生活满意度、经济地位、睡眠满意度和HMW脂联素；5种建模方法中随机森林方法建立模型的判别效果最好(96.67%和87.25%),ROC曲线面积最大(0.996和0.952),但其外推预测和交叉验证效果存在较大差异,稳定性略差；贝叶斯网络和Logistic方法建立的模型总体判别正确率一般,但外推和交叉验证的效能较稳定,可以与随机森林方法联合应用。主要结论1.乳腺癌家族史、腰臀比、睡眠满意度和生活满意度是与我国女性乳腺癌发病相关的环境危险因素,对针对可校正因素开展积极有效的预防措施,对进一步的前瞻性研究(如心理干预、睡眠调节、健康指导和体育锻炼等)有重要的指导意义,并为乳腺癌风险模型的参数筛选提供理论支持。2. Meta分析结果认为高脂联素水平可以降低女性乳腺癌风险,在绝经后女性亚组分析中也发现其是乳腺癌的保护因素；同时脂联素相关检测表明血浆高HMW脂联素水平是我国女性乳腺癌的保护因素。3.本研究利用随机森林、Logistics判别和贝叶斯网络三种方法建立了乳腺癌风险评估模型组合,联合应用共同评估个体的乳腺癌风险和乳腺癌高危人群的筛选,对高危女性的筛查有一定的实用价值,但由于只是初步评估了模型的判别效能,模型的外推和应用存在一定的局限性,有待进一步验证和完善。