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在胸部肿瘤的治疗中，放射治疗扮演着重要角色，这些肿瘤包括肺癌、乳腺癌、食道癌等。胸部放疗在杀伤肿瘤的同时，经常会引起放射性肺损，限制了进一步增加放疗剂量消除肿瘤的同时也严重影响患者的生活质量。因此，防治放射性肺损伤对进一步增加胸部放疗效果、改善患者生活质量具有重要意义。放射性肺损的病程可分为两个阶段，即早期的放射性肺炎和晚期的放射性肺纤维化，目前临床上缺乏既能缓解放射性肺炎又能改善放射性肺纤维化的有效药物，仅在放射性肺炎发生的时候使用糖皮质激素缓解症状，但会造成广泛的免疫抑制、影响放疗患者的体重恢复，且不能缓解放射性纤维化。目前研究防治放射性肺损伤的动物模型几乎都是基于正常动物照射基础上开展的，但是实际临床中，患者荷瘤后影响因素复杂，故正在进行临床试验的药品，有些对放射性肺损伤有一定保护作用，但往往会减弱胸部放疗的效果，而这又是临床很难于取舍的问题。因此，临床急需既能够防治放射引起的肺损伤，又不影响放疗效果的药物。基于此要求，在肺部荷瘤的动物上建立模拟临床胸部放疗同时可引起放射性肺损伤的模型是开展这项工作的重要环节。实验室前期研究发现天然黄酮类化合物柚皮素对炎症和纤维化均有缓解作用，柚皮素可显著延长细菌脂多糖诱导小鼠急性炎症模型的生存期、缓解刀豆蛋白引起的急性肝损伤，减轻博来霉素诱导的大鼠和小鼠肺纤维化程度、改善肺部免疫抑制的微环境。本研究主要目标是根据柚皮素抗炎和抗纤维化特点尝试对柚皮素辅助胸部放疗的疗效进行评价，并对其作用机制进行深入的研究。 采用自行设计制造的放疗防护装置选择性照射小鼠肺部，首先完成了鼠源路易斯肺癌(LLC)肺转移小鼠模型和鼠源乳腺癌(4T1)肺转移小鼠模型的胸部放疗效果评价，确定了12Gy×1f和8Gy×2f两种照射方式可以分别显著延长两种肺转移小鼠的生存期。在柚皮素辅助胸部放疗的药效学评价中，证实了胸部放疗后2天联合柚皮素50 mg/kg可以略微增加LLC肺转移小鼠胸部放疗效果;胸部放疗前3天、放疗后1周联合柚皮素200 mg/kg抗炎、放疗后2～4周联合柚皮素100 mg/kg抗纤维化可以显著增加4T1肺转移小鼠胸部放疗效果，与糖皮质激素影响放疗后小鼠体重恢复不同，柚皮素不影响放疗后小鼠体重恢复。采用Milliplex检测胸部放疗后肺部15种细胞因子/趋化因子含量，发现柚皮素可调控多种细胞因子/趋化因子含量接近正常水平，改善胸部放疗后的肿瘤微环境。 在柚皮素辅助胸部放疗的机制研究中，由于柚皮素不影响肿瘤的生长，使用不荷瘤的正常动物照射建立放射性肺损伤模型。通过Milliplex检测放射性肺损大鼠血清中23种细胞因子/趋化因子含量变化，并结合柚皮素处理后病理切片、细胞因子/趋化因子含量变化，筛选出IL-1β含量与放射性肺损伤程度及柚皮素缓解大鼠放射性肺损伤的作用呈正相关;之后在小鼠放射性肺损伤模型中证实IL-1β发挥重要作用，使用IL-1β中和抗体可以缓解放射性肺炎和放射性肺纤维化，柚皮素通过下调照射后7天大鼠血清中/小鼠肺泡灌洗液中IL-1β含量缓解大鼠/小鼠放射性肺损伤。最后在体外采用DNA片段刺激小鼠原代腹腔巨噬细胞，证实了柚皮素通过影响MAPK通路中Erk磷酸化、降低了IL-1β的转录水平而减少IL-1β的产生和分泌。 通过建立小鼠胸部放疗模型并展开柚皮素辅助胸部放疗的药效学评价及其机制研究，确定了柚皮素能够增加胸部放疗效果，抑制肿瘤生长、延长生存期，同时能够下调IL-1β进而缓解放射性肺损伤。本研究为柚皮素作为胸部放疗辅助药物在临床上的应用提供动物评价模型及理论依据，为基于IL-1β为靶标的药物研发提供了有益尝试。