论文部分内容阅读
研究背景肝细胞癌是肝癌最常见的组织类型,是我国排名第4位的常见恶性肿瘤及第2位的肿瘤相关致死病因。我国是一个乙肝大国,大部分肝细胞癌患者有着乙肝、肝硬化的疾病背景,我国肝细胞癌患者中,由慢性乙型肝炎所致者占84%,乙肝病毒感染以及HBV DNA水平的升高与肝细胞癌的发生和术后复发有着密切的相关性。肝部分切除术、肝移植术和局部消融术可以达到根治性治疗目的。但是受制于供体器官的短缺以及漫长的等待移植时间限制了肝移植技术在治疗肝细胞癌上的应用。因此手术行肝部分切除仍然是治疗可切除肝细胞癌的首选方法。然而,肝癌肝切除术5年复发率高达50-70%,使得肝细胞癌患者的长期生存率并不令人满意。肝细胞癌术后早期复发是导致患者预后不良的重要因素之一,降低术后复发率是提高肝细胞癌整体疗效的关键。所以,为预防和监测患者肝细胞癌术后早期复发,研究肝细胞癌术后早期复发的影响因素,并构建预测早期复发的模型逐渐成为一个研究热点。既往已经有多项的研究报道了肝细胞癌术后早期复发的相关危险因素,包括了微血管侵犯,肿瘤包膜的缺失、肿瘤直径,乙肝病毒/丙肝病毒感染、HBV-DNA水平的升高、术前高PIVKA-Ⅱ水平、高甲胎蛋白水平、解剖性肝切除、术中出血及输血等,但是各个不同研究的结论存在着一定的差异。近年来真实世界研究引起了医务工作者的关注。真实世界中临床医生对诊疗的选择依据病情和患者自身的意愿,是一个不使用安慰剂、开放、非随机的非盲试验,更接近于实际医疗工作,得出的相对真实可靠的研究结果。在真实世界中,不同条件和背景的肝细胞癌术后患者,其早期复发的相关危险因素可能存在着很大的不同,同时针对根治性切除术后复发的患者,如何选择有效的治疗方案以提高患者的生存时间一直是困扰临床医生的难题。因此,从真实世界的角度,探索乙肝相关性肝细胞癌患者根治性切除术后早期复发以及术后死亡的相关危险因素,建立乙肝相关性肝细胞癌根治性切除术后早期复发的预测模型,从而对高危复发和死亡人群进行严密的监测和早期的干预,针对肝细胞癌术后复发选择合适的干预措施,从而提高肝细胞癌患者的总体疗效。第一部分乙肝相关性肝细胞癌术后早期复发危险因素分析研究目的基于真实世界的数据,通过回顾性队列研究的方式,探寻乙肝相关性肝细胞癌根治性切除术后早期复发的危险因素,甄别出早期复发的高危人群并给予有效的监测和随访,从而提高乙肝相关性肝细胞癌患者根治性切除术后生存率。研究方法1、通过中国原发性肝癌临床登记调查(CLCS)数据库登记收录的中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)肝癌患者病例资料以及通过中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)住院信息管理系统,收集2012年1月1日至2018年8月31日期间在肝脏外科具有手术及其他相关操作记录的出院患者3958例,根据研究目的和要求筛选出行根治性切除的乙肝相关性肝细胞癌患者共465例纳入本研究。收集相关的临床病例信息(1)收集所有患者基本信息:姓名、住院号、性别、年龄、饮酒史、吸烟史。(2)术前肿瘤标记物、血清学检查及肝功能分期:乙肝核心抗体、乙肝表面抗原、术前血清甲胎蛋白、HBV-DNA、血清丙氨酰氨基转移酶、血清白蛋白、血清总胆红素、凝血酶原时间、血小板、中性粒细胞绝对值/淋巴细胞绝对值比值(NLR)、血小板绝对值/淋巴细胞绝对值比值(PLR)、血清白蛋白/血清球蛋白比值(AGR)、Child-Pugh分级。(3)手术相关临床资料:手术方式、肝切除方式、手术时长、术中出血量、围手术期输血、腹水。(4)术后病理资料及肝细胞癌分期:肿瘤大小、肿瘤数量、肝硬化、微血管侵犯、肿瘤被膜完整性、Edmondson分型、中国肝癌分期(CNLC)(2017版)、巴塞罗那肝癌分期(BCLC)(2018版)。(5)随访信息:肿瘤是否复发、复发时间。2、比较根治性切除术后早期复发与未发生早期复发人群基本特征。3、利用Kaplan-Meier曲线分析乙肝相关性肝细胞癌根治性切除术后与患者早期复发相关的临床病例因素,并进行男性和女性患者早期复发情况的亚组分析。多因素COX 比例风险回归模型分析,结果得出与患者术后肿瘤早期复发相关的独立危险因素。结果1、行根治性切除术后的乙肝相关性肝细胞癌患者发生早期复发与未发生早期复发人群在NLR、PLR、AGR、术中出血量、肿瘤大小、包膜是否完整、有无微血管侵犯、是否解剖性切除、Edmondson分级、HBV-DNA、有无围术期输血、CNLC分期及BCLC分期存在差异(P<0.05)。2、利用Kaplan-Meier曲线分析乙肝相关性肝细胞癌根治性切除术后患者465例,共有181例HCC患者确诊肿瘤早期复发,术后1年、2年无复发生存率分别为69.4%和60.6%。在男女性患者亚组分析中,男性有156例发生早期复发;女性有25例发生早期复发事件。男女性人群的术后1年无复发生存率分别为67.9%和76.9%。Log-rank检验结果显示男女性人群的无复发生存曲线比较没有统计学意义。3、多因素COX 比例风险回归模型分析,有微血管侵犯,肿瘤最大直径>5cm和白蛋白<35 g/L是乙肝相关性肝细胞癌患者术后早期复发的独立危险因素。结论1、行根治性切除术后的乙肝相关性肝细胞癌患者发生早期复发与未发生早期复发人群在部分基本特征上存在一定的统计学差异。2、微血管侵犯,肿瘤最大直径>5 cm和白蛋白<35 g/L是乙肝相关性肝细胞癌患者术后早期复发的独立危险因素。第二部分构建乙肝相关性肝细胞癌根治性切除术后早期复发预测模型及外部验证研究目的构建一个针对乙肝相关性肝细胞癌根治性切除术后患者早期复发的预测模型,以期找到一种可以准确预测复发可能的方法。研究方法1、根据本研究第一部分的结果,根据这些独立危险因素拟合出早期复发风险函数模型,绘制早期复发预测模型列线图,并通过R0C曲线进行内部验证。2、通过浙江省台州医院住院信息管理系统,收集2012年1月1日至2018年8月31日期间在肝胆胰外科具有手术及相关操作记录的出院患者9858例,根据研究目的和要求筛选出行根治性切除的乙肝相关性肝细胞癌患者共175例。通过浙江省台州恩泽医院住院信息管理系统,收集2015年1月1日至2018年8月31日期间在肝胆胰外科具有手术及相关操作记录的出院患者2806例,根据研究目的和要求筛选出行根治性切除的乙肝相关性肝细胞癌患者共45例。收集相应的临床病例资料作为乙肝相关性肝细胞癌根治性切除术后早期复发预测模型外部验证数据。结果多因素COX比例风险回归模型分析,有微血管侵犯,肿瘤最大直径>5cm和白蛋白<35 g/L是乙肝相关性肝细胞癌患者术后早期复发的独立危险因素。根据多因素COX比例风险回归模型分析结果,拟合出乙肝相关性肝细胞癌患者术后早期复发风险函数模型表达式为h(t)=h0exp(0.60X1+0.50X2+0.48X3),并绘制出早期复发预测模型列线图,检测该预测模型预测效果R0C曲线下面积AUC=0.638(95%CI:0.588~0.687),外部验证 ROC 曲线下面积 0.655(95%CI:0.579~0.732)。校准曲线显示预测模型的预测概率与实际观测概率接近,具有一致性。结论以微血管侵犯,肿瘤最大直径>5 cm和白蛋白<35 g/L三个临床指标为基础构建的新预测模型对乙肝相关性肝细胞癌患者根治术后肿瘤复发具有预测能力,具有较好的区分度和校准性,并且具有较好的外推性。第三部分乙肝相关性肝细胞癌根治性切除术后死亡危险因素及复发后不同处理措施的生存分析研究目的基于真实世界的数据,通过回顾性队列研究的方式,探寻乙肝相关性肝细胞癌根治性切除术后死亡危险因素,比较术后肿瘤复发不同的处理方式对患者生存期的影响,选择合适的复发后干预措施,从而提高乙肝相关性肝细胞癌患者根治性切除术后生存率。研究方法1、同样以在中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)465例行根治性切除术的乙肝相关性肝细胞癌患者做为研究对象,随访患者生存或死亡,死亡原因及死亡时间、复发后进一步治疗措施。2、比较根治性切除术后死亡与术后未死亡人群基本特征、复发后进一步治疗与未采取治疗人群的基本特征。3、利用Kaplan-Meier曲线分析乙肝相关性肝细胞癌根治性切除术后患者生存死亡相关的临床病例因素,并进行男性和女性患者术后生存死亡情况的亚组分析,比较早期复发和未早期复发患者的生存死亡情况。多因素COX比例风险回归模型分析,结果得出乙肝相关性肝细胞癌患者根治性切除术后死亡相关的独立危险因素。4、利用Kaplan-Meier曲线分析乙肝相关性肝细胞癌根治性切除术后复发采用不同治疗措施的患者生存情况并进行亚组分析。使用单因素和多因素COX比例风险回归模型分析复发后接受进一步治疗和未治疗患者的死亡风险。结果1、患者发生术后死亡组与术后未死亡组的人群在NLR、PLR、AGR、术中出血量、肿瘤大小、有无微血管侵犯、总胆红素、Edmondson分级、Child-Pugh、CNLC分期及BCLC分期存在(P<0.05)。患者发生肿瘤复发后继续治疗组与未治疗组人群在AGR、甲胎蛋白、TB、围术期是否输血、是否腹水等特征方面,差异有统计学意义。2、乙肝相关性肝细胞癌根治性切除术后患者中有132例出现死亡结局事件,术后1年、3年、5年累积生存率分别为92.1%和78.0%和64.0%。在男女性患者亚组分析中,男性有115例发生死亡结局事件;女性有17例发生死亡结局事件。男女性人群的术后1年累积生存率分别为92.6%和89.6%;3年累积生存率分别为77.0%和78.8%;5年累积生存率为62.6%和70.2%。Log-rank检验结果显示男女性人群的生存曲线差异没有统计学意义。在早期复发和未早期复发人群亚组分析中,未早期复发组发生死亡结局事件31例,早期复发组有101例发生死亡结局事件,未复发组和复发组术后1年累积生存率分别为99.6%和79.6%;3年累积生存率分别为96.5%和46.7%;5年累积生存率为85.3%和25.4%。Log-rank检验结果显示两组人群的生存曲线差异有统计学意义。3、多因素COX比例风险回归模型分析,有微血管侵犯、Edmonsdon分级为Ⅲ/Ⅳ、BCLC分期为B以及TB>20.5 u mol/L是乙肝相关性肝细胞癌患者术后死亡的独立危险因素。4、利用Kaplan-Meier曲线分析乙肝相关性肝细胞癌根治性切除术后复发患者239名,其中95名患者未接受进一步治疗,144名患者接受了进一步的治疗措施。未接受治疗和接受治疗的中位生存期分别为19个月和75个月,未接受治疗和接受治疗人群的1年生存率分别为73.0%和92.9%;3年生存率分别为27.3%和79.1%;5年累积生存率分别为9.0%和58.0%。Log-rank检验结果显示治疗组与未治疗组的生存曲线差异有统计学意义P<0.001。与复发未接受治疗的人群相比,接受治疗人群的死亡风险下降了 80%(HR:0.21,95%CI:0.14-0.30)。未接受治疗组、TACE治疗组、手术/消融治疗组、其他治疗组发生死亡结局事件分别为75例、31例、13例、4例,各组的中位生存期分别为19个月、61个月、NA和47个月,四组人群的1年累积生存率分别为73.0%、89.0%、97.7%和100%;3年累积生存率分别为27.3%、75.0%、82.0%和86.0%;5年累积生存率分别为9.0%、52.4%、65.0%和 26.7%。5、多因素C0X比例风险回归模型分析,与复发未接受治疗的人群相比,复发接受TACE治疗、手术/消融和其他治疗方式的人群的死亡风险分别降低了 75%、85%和 78%。结论1、行根治性切除术后的乙肝相关性肝细胞癌患者术后死亡组与术后未死亡组的人群、发生肿瘤复发后继续治疗组与未治疗组人群在部分基本特征上存在一定的统计学差异。2、微血管侵犯、Edmondson分级为Ⅲ/Ⅳ、BCLC分期为B以及TB>20.5 μmol/L是乙肝相关性肝细胞癌患者术后死亡的独立危险因素。行根治性切除术后早期复发的乙肝相关性肝细胞癌患者的生存时间短于未早期复发患者。3、复发后采取治疗措施的人群死亡风险下降,射频/手术/固化治疗组中位生存时间及5年累计生存率最长。