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曲酸衍生物是一类含有吡喃酮结构的杂环化合物,在许多具有良好生物活性的药物分子中都存在吡喃酮结构。此类化合物具有广泛的生物活性,如消炎、镇痛、抗肿瘤、降血压和抑制酪氨酸酶等活性。本研究基于药物设计的拼合和生物活性叠加原理,设计合成了一系列含酚曲酸新型衍生物,运用IR、MS、1H N M R和1 3C N M R等现代光谱分析手段对其结构进行了表征。并对这些衍生物进行了酪氨酸酶抑制活性筛选,对它们的构效关系进行了初步的探讨。本研究的主要研究成果如下:一、采用改进方法合成中间体5-取代-4-氨基-3-巯基-1,2,4-三唑1。以羧酸为原料,首先用苯并三氮唑活化,然后肼解得到羧酸酰肼,再经过二硫化碳加成、水合肼缩合,最后得到芳香烃取代的中间产物5-芳基取代-3-巯基-4-氨基-1,2,4-三唑1。二、利用5-取代-3-巯基-4-氨基-1,2,4-三唑1的4-位氨基与羟基苯甲醛缩合,得到希夫碱2 5-取代-4-羟基苯亚甲氨基-3-巯基-1,2,4-三唑,然后用硼氢化钠将希夫碱的C=N键还原,得到9个新化合物3 5-取代-4-羟基苯甲氨基-3-巯基-1,2,4-三唑,并对反应条件进行了优化,得到较优的反应条件。其中,希夫碱合成的最佳反应条件为:以无水乙醇为溶剂,5-取代-4-氨基-3-巯基-1,2,4-三唑与羟基苯甲醛和对甲苯磺酸物质的量之比为1:1.2:0.2,反应温度为80℃,反应时间4 h;希夫碱还原的最佳条件为:以甲醇为反应溶剂,5-取代-4-羟基苯亚甲氨基-3-巯基-1,2,4-三唑希夫碱与Na BH4物质的量之比为1:1.3,反应温度为0℃,反应时间6 min。三、利用曲酸与二氯亚砜反应得到中间体5-羟基-2-氯甲基-4-吡喃酮4,然后在弱碱三乙胺的作用下与5-取代-4-羟基苯甲氨基-3-巯基-1,2,4-三唑3反应,得到目标产物曲酸硫醚类衍生物5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-羟基苯甲氨基-1,2,4-三唑5,并对反应条件进行了优化,得到较优的反应条件:以DMF为溶剂,反应温度为80℃,其中5-取代-3-巯基-4-羟基苯甲氨基-1,2,4-三唑、2-氯甲基-5羟基-1,4-吡喃酮和三乙胺的投料比为1:1.2:1.2。四、对所合成的9个目标化合物进行了酪氨酸酶活性抑制研究,初步结果显示:此类化合物对酪氨酸酶均有明显的抑制作用,其抑制效果均强于阳性对照物曲酸,其中5-苯基-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-[2,4-二羟基苯甲氨基]-1,2,4-三唑5f的抑制效果最好,其IC5 0值为1.3 5μM。