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目的:由于未知混杂及逆向因果的局限,基于观察性研究设计来推断因果效应是困难的。MR(Mendelian Randomization,孟德尔随机化)利用遗传变异作为工具变量,依据遗传变异在配子形成过程中随机分离的性质对样本模拟随机化,从而克服传统关联分析的缺陷,基于观察性研究设计得到可靠的因果效应估计。得益于全基因组关联研究及遗传变异与性状关联关系汇总数据的可得性,基于多工具变量的汇总数据MR模型被广泛应用于医学研究中。MR模型的统计效能依赖于工具变量所解释的暴露变异的比例,而遗传变异通常只能解释暴露变异的很小一部分,这会导致模型效能不足。纳入更多遗传变异作为工具变量可以提高对暴露变异的解释度,从而提高模型的统计效能,但更多遗传变异的引入意味着模型中包含更多多效性工具变量。多效性工具变量通过除暴露外的其他通路作用于结局,违背MR模型的核心假设,使得估计产生偏倚。因此,本研究提出改进的MR模型估计策略,旨在校正多效性偏倚同时提高模型的统计效能,从而获得更加准确的、可靠的因果估计。方法:首先放宽筛选工具变量的显著性阈值,纳入更多遗传变异作为工具变量,工具变量对暴露变异的解释比例增加,从而模型的统计效能提高。之后利用多效性工具变量识别模型将工具变量分为无多效性工具变量子集以及多效性工具变量子集,采取IVW(Inverse Variance Weighting,逆方差加权)模型估计无多效性工具变量子集对应的效应,采取Radial MR-Egger模型估计多效性工具变量子集对应的效应。通过对两个工具变量子集分别进行建模,能够最大化有效工具变量的估计效率,同时有效校正多效性偏倚。最后对基于两个工具变量子集得到的估计量进行合并,得到暴露与结局的因果效应估计值。相比以往直接排除多效性工具变量的MR模型,改进的模型保留了多效性工具变量所解释的暴露变异,使暴露由全部工具变量而非仅由有效工具变量所解释,这进一步提高了模型的统计效能。然而,大量弱工具变量的引入会导致NOME(NO Measurement Error,‘工具变量—暴露’关联关系测量无误差)假设违背,使效应估计量向效应为零的方向偏倚,而多效性工具变量识别模型的Ⅰ型错误率也会出现严重膨胀。本研究中通过理论与模拟分析比较了若干多效性工具变量识别模型以及MR因果效应估计模型在工具变量强度较弱时的统计性能,有助于选择合适的模型,避免由于弱工具变量问题而错误识别多效性工具变量以及低估因果效应。结果:通过理论与模拟分析可知,基于修正权重的Q统计量检验对工具变量强度的变化不敏感,当模型中存在弱工具变量时,识别多效性工具变量的Ⅰ型错误率保持在名义的水准,同时效能也保持在较高的水平。而其他多效性工具变量识别方法对于工具变量强度的变化很敏感,当工具变量强度较弱时,这些方法在多效性工具变量识别上会呈现过于膨胀或者保守的Ⅰ型错误率。在因果效应推断方面,当模型中存在弱工具变量时,基于修正权重的IVW与Radial MR-Egger模型能够校正由于NOME假设违背所致偏倚。而基于一阶权重与二阶权重的IVW与Radial MR-Egger估计量由于NOME假设违背而向效应为零的方向偏倚,NOME假设违背越严重,估计量被压缩的越严重。改进的MR模型中引入大量对暴露具有较弱解释作用的工具变量,而当工具变量强度较弱时,基于修正权重的MR模型在多效性工具变量识别及效应估计上的表现优于其他方法。因此,选择基于修正权重的Q统计量检验进行多效性工具变量的识别,选择基于修正权重的IVW与Radial MR-Egger模型分别对基于无多效性工具变量子集以及多效性工具变量子集的效应进行估计。另外,通过对多种小样本的meta分析方法进行比较,最终选定基于弱信息先验的贝叶斯meta方法对由两个工具变量子集得到的效应值进行合并。实例分析中利用改进的MR模型对睡眠与LOAD(Late-onset Alzheimer’s Disease,迟发性阿尔兹海默症)的因果关联进行探究,结果表明由遗传因素解释的睡眠变异对LOAD并无显著的效应。进一步评价模型的统计效能发现,改进的MR模型相比以往MR模型发现同等大小效应量的统计效能具有显著的提高;而在同等效能水平下,改进的MR模型能够识别更小的效应,而其他模型只能识别中等或更大的效应。结论:MR模型是了解疾病病因的一个重要途径,其结论对临床试验、药物开发以及公共卫生政策制定具有重要的参考价值。由于遗传变异对暴露变异的解释作用很小,MR模型通常受到统计效能不足的局限。增加纳入模型中的工具变量可以提高统计效能,但需考虑更多弱工具变量以及多效性工具变量的纳入而导致的稀释偏倚以及多效性偏倚。本研究构建的MR模型提高了效应估计的统计效能,同时有效校正了潜在的偏倚,从而进一步克服了现有MR模型的局限性,为因果效应估计提供了更加精确、可靠的证据。