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环境中存在的多种内分泌干扰物能够与生物体内的天然激素受体选择性结合，从而以受体介导模式产生内分泌干扰效应并导致多种生物效应。由于受体功能区因受体种类、物种、组织的不同而存在结构差异，因此同一环境污染物的内分泌干扰活性也存在着受体选择、物种和组织差异，限制了不同内分泌干扰效应指标在物种/组织间的外推，增加了环境内分泌干扰物筛选和风险评价的难度。本研究从建立发展基于受体结构的三维定量构效方法(3D—QSAR)着手，以受体功能区结构对污染物—受体结合的决定作用为核心，就环境内分泌干扰物与核受体选择性结合机制的分子基础和定量构效关系(QSAR)进行了研究。主要进行了以下三个方面的工作：
(1)基于受体结构的三维定量构效方法研究
无论是传统的二维构效方法，还是比较分子场(CoMFA)、比较分子相似指数(CoMSIA)、分子全息QSAR(HQSAR)等都是基于配体的3D—QSAR方法，基于配体的QSAR方法存在一个先验的理论假设，即化合物与靶标点同一作用位点结合且作用模式相同。若化合物与靶标点作用方式不同，则所得模型对毒性机制的诠释会存在偏差。本研究建立发展基于受体结构的3D—QSAR方法，分别运用基于配体结构和受体功能区结构信息的3D—QSAR方法比较研究了部分可疑内分泌干扰物与目标受体相互作用的微观分子机制。研究表明基于受体的QSAR能够模拟化合物与不同受体的结合作用模式，评估关键氨基酸残基对污染物—受体结合的决定作用，进而评价不同化合物与受体功能区活性口袋的结合能力，真正从分子水平诠释可疑内分泌干扰物与受体作用的化学机制。另外，本论文还基于受体的3D—QSAR方法建立了典型有机污染物雌激素亲合力判别、筛选模型，模型的平均预测能力达到了80％以上。
(2)环境内分泌干扰效应受体种类、亚型和种间选择机制的构效关系研究
采用分子对接方法，分析提出了因雌激素受体和芳香烃受体活性口袋结构性质差异造成的典型酚类化合物受体选择性结合机制。通过点突变和同源模建方法分别建立了大鼠、蜥蜴、虹鳟体内雌激素受体功能区三维结构模型，研究不同亚型和物种的雌激素受体功能区结构差异对其介导典型环境污染物内分泌干扰效应的影响。研究评估了关键残基变化等所导致的受体亲合力和氢键作用模式的差异，揭示了决定环境污染物与常见激素受体进行选择性结合的分子结构基础，并对部分化合物受体亲合力指标的受体种类、亚型和种间差异进行了定量预测，初步建立了环境内分泌干扰效应种间差异与组织选择的QSAR判别方法。
(3)方法比较和分子动力学模拟研究
受体分子三维结构信息的缺失严重制约了可疑EDCs内分泌干扰机制3D—QSAR研究的开展，本论文采用同源模建方法建立了一种芳香烃受体的结构模型，并与文献中常用的芳香烃受体模型的结构进行了比较分析，发现二者对典型酚类化合物具有不同的结合特征，基于模建所得的受体模型构建的分子模拟体系更能真实反映典型酚类化合物与芳香烃受体的作用模式。另外，本论文还研究比较了不同分子对接(FlexX vsAutoDock)和构象搜索方法，采用分子动力学模拟技术初步分析了污染物与雌激素受体结合的动态平衡过程，以期阐明伴随配体结合受体的构象变化以及受体功能区活性口袋附近的氨基酸结构对污染物—受体结合的影响，对整个受体介导过程的分子模拟方法进行了有益的探索。