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目的:非诺贝特（Fenofibrate）作为临床上常用的抗血脂药物，主要通过降低低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)、甘油三酯和载脂蛋白B水平，增加高密度脂蛋白（HDL）、ApoA-I和ApoA-II水平并促进胆固醇的逆向转运，从而发挥对高脂血症的治疗作用。研究发现非诺贝特能够通过促进PPARα活性，激活下游脂质合成和代谢的相关基因，发挥调节机体脂质合成和代谢。近期研究发现，肝脏来源的成纤维细胞生长因子21(FGF21)具有调节机体糖脂代谢的功能，对维护机体能量代谢扮演这重要角色。然而，FGF21是否参与了非诺贝特的降脂调节功能，这依然有待于深入探索。本论文旨在探究FGF21基因缺失在非诺贝特调节肝脏脂质代谢的影响，进而揭示FGF21与非诺贝特调节血脂之间的关系。 方法:(1）8周龄雄性FGF21基因敲除小鼠及相同遗传背景相同的野生型C57BL/6J小鼠，给予标准饲料喂养，同时给予非诺贝特(150mg/kg)灌胃4周，设立对照组并给予等体积注射用水灌胃处理，每天定时灌胃一次。在非诺贝特给药处理期间每周监测小鼠体重的变化状况。四周后，小鼠腹腔注射10％水合氯醛麻醉，心脏取血，收集血清;取小鼠各组织器官，记录各组织质量。取肝脏组织进行石蜡包埋，采用H&E染色观察小鼠肝脏组织基本形态学变化;酶标法检测血清TG和TC水平;提取肝脏组织总RNA，采用QPCR技术检测小鼠肝脏中PPARα、FGF21、ABCG5/8、Cyp7a1、Acaca、Acacb、Srebp2等脂质合成、代谢、脂肪酸氧化及胆固醇转运相关的基因mRNA表达水平;ELISA试剂盒检测小鼠血清中FGF21和脂联素的循环水平。 (2)8周龄雄性FGF21基因敲除小鼠和相同遗传背景下的野生型C57BL/6J小鼠，60％Kcal的高脂饲料喂食5周，然后各自分成2组，一组给予高脂喂食的同时进行非诺贝特(150mg/kg)灌胃处理4周;另一组作为对照组继续给予高脂饲料喂养，同时等体积注射用水灌胃处理4周，每天定时灌胃一次。在高脂喂食期间每周定期监测体重、摄食量和血糖的变化情况。高脂喂食9周后，小鼠腹腔注射10％水合氯醛麻醉，心脏取血，收集血清;取小鼠各组织器官，记录各组织质量。取肝脏组织进行石蜡包埋和OCT包埋，皮下脂肪组织和褐色脂肪组织进行石蜡包埋。酶标法检测血清TC、TG含量，ELISA试剂盒检测小鼠血清中FGF21和脂联素的含量;采用H&E染色观察小鼠肝脏组织基本形态学变化，采用油红O染色观察小鼠肝脏组织中脂质堆积的情况;提取肝脏组织总RNA，采用QPCR技术检测小鼠肝脏中PPARα、FGF21、ABCG5、ABCG8、Cyp7a1、Acaca、 Acacb、Srebp2等脂质合成、代谢、转运相关的基因mRNA表达水平，同时QPCR检测白色脂肪组织中PPARγ和脂联素的mRNA水平;采用Western blot技术检测野生型小鼠肝脏组织中FGF21蛋白的表达水平。 结果:(1)在给予标准饲料喂养的小鼠中，非诺贝特处理对FGF21 KO小鼠和C57BL/6J小鼠体重无显著性影响，但非诺贝特处理显著增加了两种小鼠的肝脏组织质量，降低野生型小鼠的皮下脂肪和肾周脂肪的含量。非诺贝特处理后，FGF21KO小鼠和C57BL/6J小鼠的血清甘油三酯(TG)显著下调，而胆固醇(TC)则存在下调的趋势，但FGF21 KO小鼠的血清TG和TC的下降幅度均显著低于野生型小鼠;此外，野生型小鼠的血清FGF21在非诺贝特处理后显著上调，而FGF21 KO小鼠和野生型小鼠的脂联素水平在非诺贝特处理后未见明显变化。 与此同时，非诺贝特处理显著增加野生型小鼠肝脏组织中PPARα、FGF21、ABCG5/8、Acaca/b及Cyp7a1的mRNA表达水平;而在FGF21基因缺失小鼠中，非诺贝特处理引发的ABCG5/8、Acaca/b及Cyp7a1上调表达现象被显著抑制或减弱。(2)在高脂饮食喂养的小鼠中，非诺贝特处理显著减轻小鼠体重;降低小鼠皮下脂肪和肾周脂肪比重（皮下脂肪/体重比值，肾周脂肪/体重比值）;但显著增加肝脏的比重（肝脏/体重比值）。此外，在非诺贝特处理的野生型小鼠中，白色脂肪中PPARγ和脂联素mRNA表达水平及血清脂联素的循环水平均显著增加;而在FGF21 KO小鼠中，这种增加的幅度则明显被抑制或消除。 非诺贝特给药明显降低高脂喂食的C57BL/6J小鼠血清中的TG浓度，而FGF21基因敲除小鼠中，TC的下调幅度则明显被被削弱。此外，油红及H&E染色结果显示，在野生型小鼠中，非诺贝特处理显著减少高脂饲料喂食引起的小鼠鼠肝脏组织的脂质含量，而在FGF21 KO小鼠中，非诺贝特的降脂效应则明显被抑制。在野生型小鼠中，非诺贝特处理显著上调肝脏组织FGF21 mRNA、蛋白以及血清循环水平;同时上调肝脏组织中PPARα、ABCG5、Cyp7a1、Acacb等基因的mRNA表达水平，降低Srebp2 mRNA的表达水平。而在FGF21基因敲除小鼠中，非诺贝特引发的这些效应均被抑制或消除。 结论:(1)与野生型小鼠相比，FGF21基因缺失加速高脂饲料诱导的小鼠脂肪肝病变发展; (2)非诺贝特处理能显著缓解高脂饲料饮食诱导的小鼠脂肪病变，但FGF21基因缺失明显抑制了非诺贝特降脂护肝的效应; (3)非诺贝特调节肝脏脂质代谢可能是通过调节下游基因FGF21的表达，后者进而通过调节脂质合成、代谢相关基因的表达，同时上调脂联素的表达及分泌，进而发挥其降脂护肝的生物学效应。