【摘 要】
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细菌多药耐药性日益成为威胁人类健康的全球性问题,然而针对耐药菌的新型抗菌药的研发跟不上耐药菌发展的速度,因而研发新型抗菌药显得尤为重要。喹诺酮类药物具有抗菌谱广、
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细菌多药耐药性日益成为威胁人类健康的全球性问题,然而针对耐药菌的新型抗菌药的研发跟不上耐药菌发展的速度,因而研发新型抗菌药显得尤为重要。喹诺酮类药物具有抗菌谱广、高效、半衰期长、不良反应少、组织分布广、生物利用度高,适用于多种感染的治疗,使其被广泛研究和修饰,已获得了四代临床批准的具有增强抗细菌感染（包括胃肠道感染,呼吸道和泌尿系统疾病）活性的3-羧基-4-喹诺酮类药物分子,并且含有氮和硫原子的杂环化合物具有广谱抗菌活性。因此,我们尝试在已知活性的4-喹诺酮类分子中引入硫原子,设计并合成了一系列2-硫醚-4-喹诺酮类衍生物,并且评价了其抗菌活性,进行构效关系分析,初步探究了其作用机理。目标化合物的合成是以取代苯胺和乙酰乙酸叔丁酯为原料,经亲核反应、甲基化反应和加热自由基重排环化反应,得到一系列的2-甲硫基喹啉-4（1H）-酮衍生物3a-3t。化合物3a进行氧化和水解反应而得到化合物4和5。单晶X-衍射确定了母核的结构,通过1H-NMR、13C-NMR及HRMS等方法确定化合物的结构。抑菌活性筛选结果表明:4-喹诺酮衍生物仅表现出对革兰氏阳性菌有潜在抗菌活性,其中化合物3m、3n、3p和3t对金黄色葡萄球菌和蜡状芽孢杆菌的MIC值较低（对两种细菌的MIC分别均为0.8μM和1.61μM）。4-喹诺酮衍生物构效关系（SARs）分析表明:（i）2-SCH3是抗菌活性所必需的;（ii）苯环的CF3可增加抗菌活性;（iii）活性与取代基位置有关:8-位>7-位>6-位;（iv）二取代基团显示更好的活性。化合物3n对金黄色葡萄球菌的显微镜分析表明:化合物3n可损伤细菌细胞壁结构,从而更有利于进入细菌内,抑制细菌的生长。
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