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Opitz G/BBB综合征(Opitz G/BBB syndrome，OS)是一种人类遗传性疾病，其主要临床表现为身体腹侧中线结构的异常，如裂唇裂颚、气管食道裂隙、先天性心脏病等。同时，部分患者中也表现出神经系统的发育异常和智力障碍。Midline-1(Mid1)被鉴定为X连锁的OS致病基因，但其在神经系统特别是神经发育中的功能并不明确。在本研究中，我们重点关注了Mid1在神经元离体及在体发育过程中的功能。我们的工作发现，Mid1在皮层的发育过程中表达，并能比较特异的分布于神经元的轴突上。在培养神经元中敲减Mid1，能促进轴突的生长，导致轴突长度和分枝数目增加，但并不影响神经元极性的建立和树突发育过程。通过子宫内电转的方法敲减在体皮层神经元中的Mid1，会引起胼胝体轴突生长速度的加快，并导致这些轴突在对侧皮层的正常投射模式被打乱。对Mid1的基因敲除小鼠的发育过程进行分析，也发现了类似的胼胝体轴突发育异常。根据之前的报道，Mid1可作为磷酸酶PP2A催化亚基(PP2Ac)的E3泛素连接酶，介导PP2Ac的泛素化降解。在此基础上，我们发现敲减或敲除Mid1会导致神经元中的PP2Ac蛋白水平升高。更重要的是，在离体或在体神经元中过表达PP2Ac能够模拟敲减或敲除Mid1所造成的轴突生长加速和投射改变，而在Mid1敲减或敲除的细胞中进一步下调PP2Ac的蛋白水平，则能够回复这些神经元轴突生长和投射的异常。综上所述，我们发现Mid1通过调节PP2Ac的泛素化，参与调控神经元轴突发育的过程。这一工作为了解OS的发病机理提供了线索。 ADAM10是一个定位在细胞膜上的金属蛋白酶，它通过切割各种底物参与不同的生物学过程。ADAM10的多种底物，如Notch、APP、N-cadherin等，在神经系统中发挥了重要功能。之前的研究表明，ADAM10在神经系统早期发育以及神经干细胞的维持中具有重要作用，但对于其在有丝分裂后的神经元中的作用还知之甚少。在本工作中，我们研究了ADAM10在皮层神经元迁移中的功能及其下游机制。我们发现ADAM10表达在皮层的神经干细胞和新生神经元中，在神经千细胞中敲除ADAM10会导致其提前分化。而通过Cre重组酶介导的条件性基因敲除，在有丝分裂后的神经元中特异性的敲除ADAM10，会引起皮层神经元的放射状迁移出现异常，表明ADAM10在神经元中直接参与了迁移过程。进一步的工作发现，ADAM10的金属蛋白酶活性对于调控细胞迁移是必需的，且其主要是通过切割Notch产生Notch胞内段(NICD)来参与神经元迁移。有趣的是，我们发现Doublecortin(DCX)，一个在神经元迁移中发挥重要作用的微管相关蛋白，在ADAM10敲减或敲除的细胞中显著下降，提示其可能位于ADAM10-Notch信号通路的下游。在此基础上，我们通过实验证实了NICD能够与RBPJ一起结合到DCX基因的启动子上，促进DCX的转录，而在敲除ADAM10的神经元中补充DCX，能够回复细胞的正常迁移。以上结果表明，在有丝分裂后的神经元中，ADAM10通过切割Notch产生NICD来调控DCX基因的转录，参与细胞的放射状迁移。这一工作不仅揭示了ADAM10-Notch信号通路在神经发育中的功能，同时也拓展了我们对神经元迁移中转录调控机制的认识。