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水飞蓟素(Silymarin，SM)是从菊科植物水飞蓟中分离提取的黄酮木质素类化合物，临床上主要用于肝损伤、肝炎和肝硬化的治疗，具有显著的肝疾疗效。然而，SM水溶性差的特性影响了其口服吸收和生物利用度，限制了其在临床中的应用。为了解决上述问题，近些年药学工作者积极寻求新工艺和新制剂。新型给药系统作为近年来的研究热点在改善药物溶解性及其生物利用度方面应用广泛，主要包括纳米粒、环糊精包合物、固体分散体、磷脂复合物、微囊、微球及脂质体等。新型给药系统种类繁多，但常规的制备方法普遍存在某些缺陷。超临界流体技术作为新型的制粒技术，可以克服常规制备方法存在的如制备产物粒径较大、粒度分布不均匀、溶剂残留量大和性质不稳定等问题。本文采用了超临界流体强化溶液快速分散技术(SEDS)，将SM制备成多种纳米制剂以达到改善其口服吸收的目的。具体研究内容如下: (1)为了研究超临界流体体系的影响因素和相变规律，实验测定了丙酮与CO2二元体系、乙醇与CO2二元体系以及二氯甲烷、乙醇与CO2三元体系的相变压力，对SEDS技术制备体系的相平衡进行了研究。当溶剂与CO2组分不变，体系的相变压力随着温度的升高而增大;当温度恒定时，体系的相变压力随着CO2摩尔分数的增加而增大。有机溶剂对体系的相平衡影响表现为:溶剂极性越小，对体系平衡造成的影响越大。 (2)药物在超临界CO2中的溶解度是制粒实验的重要参数，且会影响其成核过程，因此实验考察了不同条件对SM在超临界CO2中溶解度的影响，并建立了相关模型以完善溶解度数据。当温度不变时，随着压力的升高，溶解度增大;而在相同压力下，随着温度的改变，溶解度的变化呈现出两种趋势:压力较低时，SM溶解度随着温度的升高而降低;而当压力逐步增大，溶解度随着温度的升高而增大。通过对溶解度数据进行分析和处理，本文建立了三种半经验模型以及BP神经网络模型，结果表明实验所采用的模型都具有良好的预测能力，其中BP神经网络模型的效果最佳。 (3)采用SEDS技术制备了水飞蓟素固体分散体(SM-SD)。通过处方筛选确定以PVP K17作为制备载体，采取正交设计优化制备工艺，制备产物粒径较小且分布均匀，以无定型状态存在。与溶剂蒸发法制备的SM-SD相比，SEDS技术制备的SM-SD具有更好的稳定性，更小的溶剂残留量以及更高的体外溶出度。药代动力学结果表明，将水飞蓟素制备成固体分散体后，其生物利用度得到了一定程度的提升，为原料药组的1.92倍。 (4)采用SEDS技术制备了水飞蓟素胆盐脂质体(SM-SGC-Lip)。通过单因素考察结合中心设计优化制备工艺，SM-SGC-Lip的粒径为161nm，zeta电位为-62.3mV;包封率和载药量分别为91.4％和4.7％。以上指标都要优于薄膜分散法和逆向蒸发法制备的SM-SGC-Lip。同时，采用该技术制备的产物具有更好的稳定性。体外溶出结果显示该制剂的释药过程稳定且持久，药代动力学研究表明SM-SGC-Lip可有效改善药物口服吸收，其生物利用度为原料药组的4.8倍。 (5) SM-SGC-Lip的吸收行为与机制表明，该制剂在肠道部位的滞留时间和滞留量要显著高于其它制剂组。SM-SGC-Lip在肠道各段均有吸收，且表观吸收系数较原料药组相比有显著提升。通过Caco-2细胞模型的摄取和转运实验发现，胆盐的加入可增加细胞对脂质体的摄取量，其中SM可能是以载药脂质体的形式被摄取;胆盐的存在可打开细胞紧密连接从而促进脂质体的跨膜转运，效果要优于其它制剂组。以上研究表明，SM-SGC-Lip是通过细胞摄取和细胞转运的途径进入体循环。 综上所述，基于SEDS技术结合新型给药系统可有效改善水飞蓟素的溶解性和口服吸收，该技术在制备难溶性制剂领域具有广阔的应用前景。