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本论文分为两部分:(1)长春胺衍生物基于胰岛β细胞凋亡保护作用的构效关系研究;(2)钯催化插羰反应的方法学研究。 糖尿病是21世纪全球面临最严重和最危急的健康问题之一，其发病率呈现出急剧增加的态势，在中国尤其明显，其中2型糖尿病患者的人数占据90％以上。相关研究显示，胰岛β细胞的进行性衰竭（包括数量减少和功能障碍）对2型糖尿病的病程进展起到了决定性的作用，因此我们认为治疗2型糖尿病的关键在于实现对胰岛β细胞的保护并促进其功能的恢复，这也将成为未来新型糖尿病药物研发的热点。本论文第一章中以低剂量STZ诱导的胰岛β细胞(INS-1)凋亡模型进行筛选，发现:长春胺（Vincamine）在细胞水平上具有胰岛β细胞凋亡保护的作用（EC50=11μM）。进一步系统的体内药效学评价发现:在STZ/HFD和db/db糖尿病小鼠模型上，Vincamine能够明显地降低其空腹血糖水平、改善口服糖耐量(OGTT)、降低血清中的糖化血红蛋白(HbA1c)和低密度脂蛋白(LDL)水平、改善小鼠的胰岛形态和增加胰岛素的阳性区域。基于Vincamine抗2型糖尿病的体内外有效性和安全性，结构简单和可改造空间大等特点，可确定其为值得进行深入构效关系研究和开发的药物先导结构。基于前期对Vincamine化学性质的全面了解，我们分别对其C-14位和C-10位进行了系统的结构改造，设计并合成了多种不同结构类型的衍生物，共计86余个。通过体外活性评价，总结了初步的构效关系，并发现了9个细胞活性较先导Vincamine提高11～55倍的衍生物。最后，综合考虑化合物的活性和稳定性等因素，选取化合物Vin-A01和Vin-B04进行了相关的体内活性评价，并发现:二者能够降低db/db糖尿病小鼠的空腹血糖水平，改善口服糖耐量，降低血清中的糖化血红蛋白水平，并且相比之下，化合物Vin-B04的效果更好。同时，二者长期给药未对db/db小鼠的饮食水平和体重造成明显影响，也未发现有明显的肝脏毒性，显示安全性较好。 钯催化的插羰反应在有机合成中应用十分广泛，可用来制备羧酸、羧酸酯、酰胺、醛、酮及炔酮等多种产物及中间体。此类反应多需利用CO气体来完成羰基的构建，已被广泛地应用于大规模的工业生产中。但CO高压气体难以储存运输、易燃易爆、毒性大且操作困难，这在很大程度上限制了此合成策略在实验室的使用，同时现有的CO替代源多价格昂贵或需苛刻的反应条件。因此，在本论文第二章中我们探索了利用HCOOH作为CO替代源，在I2-PPh3体系的辅助和钯的催化下进行芳基碘代物的还原羰基化反应来实现芳醛衍生物的合成，或以芳基碘代物与末端炔烃为底物进行插羰偶联反应来实现炔酮衍生物的合成。此合成方法有诸多优点:1）HCOOH来源丰富且可定量产生CO用于插羰反应，避免使用昂贵的CO替代源以及易燃易爆且有毒的CO气体;2）反应条件较为温和，后处理简单;3）适用性较好，大多数底物均能以较高的产率获得目标产物，并成功地在多种天然产物上实现了应用。