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目的:通过观察中药复方冠心康及其拆方对LDLR-/-动脉粥样硬化模型小鼠PERK-eIF2α信号通路的影响,探讨冠心康对肝脏胆固醇稳态及主动脉胆固醇异位沉积的调节机制。并对冠心康进行拆方研究,丰富动脉粥样硬化治疗的中医理论认识。方法:60只LDLR-/-小鼠（以C57BL/6J小鼠为背景）,雌雄各半,高脂饮食诱导12周,建立动脉粥样硬化模型。对模型验证后,随机分为模型组、冠心康组（益气化痰活血法）、拆方一组（益气化痰法）、拆方二组（祛痰活血法）、拆方三组（益气活血法）和辛伐他汀组,每组10只,另将10只相同遗传背景C57BL/6J小鼠设定为正常组。按照分组,分别给予冠心康及其拆方以及辛伐他汀干预,12周后同时取小鼠外周血及肝脏、主动脉。生化法检测各组小鼠血脂含量;HE染色观察肝脏和主动脉病理形态变化;real-time PCR检测肝脏PERK、eIF2α、SREBP-2、ABCA1基因表达和主动脉PERK、eIF2α、ATF4、Bcl-2基因表达;Western Blot方法检测肝脏磷酸化PERK、磷酸化eIF2α、ABCA1和SREBP-2蛋白表达以及主动脉磷酸化PERK、磷酸化eIF2α、ATF4及Bcl-2蛋白表达。结果:1.血脂结果与模型组比较,冠心康组小鼠血清TG、TC的表达水平明显下降,HDL-C的表达显著上升（p<0.05）,而LDL-C的表达无统计学差异（p>0.05）;辛伐他汀组小鼠血清TG、TC、LDL-C的表达显著下降,HDL-C表达明显升高（p<0.05）;拆方一组小鼠血清TC、LDL-C表达显著下降（p<0.05）,TG、HDL-C表达则无统计学差异（p>0.05）;拆方二组小鼠血清TG表达显著上升,HDL-C表达显著升高（p<0.05）,而TC、LDL-C的表达无统计学差异（p>0.05）;拆方三组小鼠血清TG、TC表达显著下降（p<0.05）,HDL-C、LDL-C的表达则无统计学差异（p>0.05）。与冠心康组比较,辛伐他汀组小鼠血清TG明显比冠心康组更低（p<0.05）,而TC、HDL-C和LDL-C(的表达均无统计学差异（p>0.05）;拆方一组小鼠血清TG、TC、HDL-C和LDL-C的表达与冠心康组均无显著差异（p>0.05）;拆方二组小鼠血清TG、TC表达显著高于冠心康组（p<0.05）;拆方三组小鼠血清TG、TC、HDL-C和LDL-C的表达与冠心康组均无显著差异（p>0.05）。2.HE染色结果:与模型组比较,冠心康组小鼠肝组织结构破坏轻,视野中可见部分的脂滴空泡,范围较小,肝索排列较为有序;拆方一组小鼠肝脏组织损害程度较轻,与冠心康组接近;拆方二组和拆方三组则破坏程度重,仅次于模型组。冠心康和辛伐他汀组小鼠主动脉受损较轻,无明显斑块形成,血管结构较完整;三个拆方组血管均有不同程度的斑块形成,其中以拆方三组最为严重,而拆方一组斑块较小。3.Real-time PCR结果:小鼠肝脏PCR结果示:与模型组比较,冠心康组小鼠肝脏PERK、eIF2α、SREBP-2基因表达显著下降（p<0.05）;辛伐他汀组小鼠肝脏PERK、eIF2α基因表达显著下降（p<0.05）,而对SREBP-2的影响不明显(（p>0.05）;三个拆方组小鼠肝脏PERK、eIF2α和SREBP-2基因表达显著下降（p<0.05）。冠心康组与辛伐他汀组比较,冠心康组小鼠肝脏PERK、eIF2α、SREBP-2基因表达均无显著性差异（p>0.05）。与冠心康组比较,三个拆方组小鼠肝脏PERK、eIF2α、SREBP-2基因表达趋势与冠心康组相同,无统计学差异（p>0.05）。各组小鼠肝脏ABCA1基因表达虽有上升趋势,但无统计学差异（p>0.05）。小鼠主动脉PCR结果示:与模型组比较,冠心康组小鼠主动脉ATF4基因表达显著下降,Bcl-2基因表达显著升高（p<0.05）,而对PERK、eIF2α基因表达虽有下调趋势,但无统计学差异（p>0.05）;辛伐他汀组小鼠主动脉ATF4基因表达显著下降,Bcl-2基因表达显著升高（p<0.05）,而对PERK、eIF2α基因表达无显著影响（p>0.05）;拆方一组小鼠主动脉ATF4基因显著下降（p<0.05）,而对PERK、eIF2α和Bcl-2基因的表达无显著影响（p>0.05）;拆方二组小鼠主动脉ATF4基因表达显著下降,Bcl-2基因表达显著升高（p<0.05）,而对PERK、eIF2α基因表达无显著影响（p>0.05）;拆方三组小鼠主动脉ATF4基因表达显著下降（p<0.05）,而对PERK、eIF2α和Bcl-2的基因表达无显著影响（p>0.05）。冠心康组与辛伐他汀组比较,二者作用趋势大致相同,且各基因的表达无统计学差异（p>0.05）。与冠心康组比较,拆方一组、拆方二组和拆方三组小鼠主动脉Bcl-2基因的上调作用明显不如冠心康组（p<0.05）,PERK、eIF2α和ATF4基因表达则无统计学差异（p>0.05）。4.小鼠Western Blot结果:小鼠肝脏Western Blot结果示:与模型组比较,冠心康组小鼠肝脏p-PERK、p-eIF2α、SREBP-2蛋白表达均显著下调（p<0.05）;辛伐他汀组小鼠肝脏p-PERK、p-eIF2α蛋白表达显著下降（p<0.05）,但对SREBP-2蛋白表达影响不明显（p>0.05）;拆方一组小鼠肝脏p-PERK、p-eIF2α蛋白表达显著下降（p<0.05）,但对SREBP-2蛋白表达影响不明显（p>0.05）;拆方二组小鼠肝脏p-PERK、p-eIF2α、SREBP-2蛋白均无有意义的下调作用（p>0.05）;拆方三组p-PERK、p-eIF2α、SREBP-2蛋白表达均显著下调（p<0.05）。与模型组比较,冠心康组ABCA1表达明显升高（p<0.05）;而辛伐他汀组和拆方一组、拆方二组、拆方三组ABCA1均无统计学差异（p>0.05）。小鼠主动脉Western Bblot结果示:与模型组比较,冠心康组小鼠主动脉p-PERK、p-eIF2α、ATF4蛋白表达均显著下降,Bcl-2蛋白表达显著升高（p<0.05）;辛伐他汀组小鼠主动脉ATF4蛋白的表达显著下调,Bcl-2蛋白表达显著上调（p<0.05）,对PERK、eIF2α蛋白磷酸化水平的下调作用不明显（p>0.05）;拆方一组小鼠主动脉eIF2α蛋白磷酸化水平、ATF4蛋白表达明显下降（p<0.05）,而对PERK的磷酸化水平和Bcl-2作用不明显（p>0.05）;拆方二组和拆方三组小鼠主动脉ATF4蛋白表达显著下调（p<0.05）,对PERK、eIF2α蛋白磷酸化水平和Bcl-2蛋白的作用不明显（p>0.05）。结论1.以LDLR-/-小鼠为模型,小鼠血脂改变与斑块形成明显。2.冠心康可有效调节血脂,并可维持肝脏胆固醇稳态和缓解主动脉胆固醇异位沉积,从而缓解AS。3.冠心康对血脂的调节和肝脏胆固醇的“维稳”作用,可能与其通过激活ABCA1和抑制PERK-eIF2α-SREBP-2信号通路,从而减少胆固醇的合成、摄取和促进胆固醇的转运、代谢有关。并且,冠心康中益气活血的药物（黄芪、益母草、丹参）对PERK-eIF2α-SREBP-2信号通路的抑制作用更为明显,其中黄芪又起主要作用。4.冠心康减少胆固醇在主动脉异位沉积的作用,可能与其抑制内质网应激PERK-eIF2α-ATF4信号通路,从而增加抗凋亡因子Bcl-2的表达,减少细胞凋亡,减少胆固醇在主动脉沉积,从而缓解AS。并且,冠心康中益气化痰的药物（黄芪、瓜蒌、薤白、半夏）对PERK-eIF2α-ATF4信号通路具有更重要的作用。