【摘 要】
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上皮细胞向间质细胞转变(epithelial-mensenchymal transition，EMT)在胚胎发育、肿瘤的浸润和转移、以及纤维化疾病中起着重要作用。为了探寻EMT的分子机制，我们研究了胰岛素受
【出 处】
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中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所 中国科学院上海生命科学研究院
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上皮细胞向间质细胞转变(epithelial-mensenchymal transition，EMT)在胚胎发育、肿瘤的浸润和转移、以及纤维化疾病中起着重要作用。为了探寻EMT的分子机制，我们研究了胰岛素受体底物-1(IRS-1)是否参与转化生长因子-β1(TGF-β1)诱导的EMT过程。研究发现TGF-β1诱导的A549细胞的EMT和细胞迁移过程伴随有IRS-1的酪氨酸磷酸化水平和蛋白水平的下调。对人肺癌组织样本芯片的检测发现：IRS-1与E-cadherin蛋白表达水平有一定的正相关性。部分样本同时表达高水平的IRS-1和E-cadherin，反过来IRS-1低水平表达的样本中亦多伴有E-cadherin的低水平表达。该现象暗示IRS-1的表达水平可能与EMT过程相关。在A549细胞中过表达野生型IRS-1阻断了TGF-β1诱导的EMT和细胞迁移，同时也抑制了TGF-β1诱导的snail和slug基因的表达以及对E-cadherin启动子转录活性的下调。在Mv1Lu细胞中过表达IRS-1蛋白也能抑制TGF-β1诱导的EMT和细胞迁移。另一方面，通过RNAi的方法下调IRS-1的蛋白水平，能提高snail和slug的表达并且诱导A549细胞发生EMT。用蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂sodium vanadate处理A549细胞大大提高了酪氨酸磷酸化的IRS-1的水平，同时也阻断了TGF-β1诱导的细胞骨架重排和形态变化。以上结果首次证实了IRS-1在TGF-β1诱导的EMT过程中的重要作用，并且发现IRS-1通过抑制snail和slug的表达扮演着上皮细胞向间质细胞转分化过程的负调控因子。
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