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趋化因子受体CCR2与多种疾病密切相关，而且关于它的生物新机制仍在研究，不断有新的适应症报道。通过分析和总结大量高活性CCR2拮抗剂的结构，我们建立了自己的CCR2拮抗剂的药效团模型:中间是一个碱性氮原子和一个酰胺键，右侧为氟原子取代的高亲脂性芳香环，左侧为亲脂性的芳香环或者脂肪环。依据此药效团模型，我们采用同源配体筛选和骨架跃迁两种策略，并结合优势碎片组装，发现了新结构类型的CCR2拮抗剂，并主要针对药效团的三个模块单元进行结构修饰和构效关系研究，以期获得高活性和高选择性的小分子CCR2拮抗剂。 在第一个策略中，我们从课题组已有的CCR5化合物库出发，挑选不同结构类型的CCR5拮抗剂测试其对CCR2活性，幸运的发现了化合物2-1在10μM的溶度下对CCR2具有50％的抑制率，我们仔细分析这个结构与我们之前总结的药效团模型进行对比，首先提出来两点改造分别提高左侧氮原子碱性以及右侧芳香环亲脂性设计了化合物2-2，功能性钙流实验表明化合物2-2活性提高至135nM，接着我们对化合物2-2按照药效团模型将结构分拆为三个部分分别命名为R1、R2、R3，进行系统的结构改造。发现将左侧4-苯基哌啶环升级为螺环，中间哌嗪母核变成哌嗪酮，活性显著提高，得到了一系列高活性化合物。4个化合物IC50在20nM以内，其中最优化合物为2-43，IC50为12nM，对同源的CCR5表现出23倍的选择性。并选取这个化合物进入药代性质评价，得到中等的口服生物利用度10.6％，为进一步探索新结构CCR2小分子拮抗剂提供了有用的结构信息。 在第二个策略中，Boehringer-Ingeheim公司报道了一类嘧啶酰胺类分子，这类独特芳香结构的CCR2拮抗剂，引起了我们的兴趣。我们选取这类骨架，运用开环再关环的骨架跃迁策略设计了一类6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[4，3-c]吖庚英-5-酮分子，并对这类结构进行了详细的构效关系探索，分别筛选左侧3，4-二氯苯胺苯环上取代基效应以及将苯环用其它脂肪环取代对活性的影响，和将右侧N-甲基-N-4-哌啶基-甲烷磺酰胺用其它哌啶和哌嗪衍生物取代，得到了一系列高活性化合物。其中最优化合物2-68，IC50为62nM，对同源的CCR5表现出10倍的选择性，在PK测试中，表现出可以接受的口服生物利用度15.6％，值得进一步体内评价。