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目的：肾间质纤维化是各种肾脏疾病进展到终末期肾衰竭的共同通路，大量的临床实验和研究表明肾间质纤维化程度与慢性肾脏病的预后关系甚为密切，在肾脏疾病转归中起主导作用。目前认为，肾间质纤维化主要是由于细胞外基质(ECM)产生与降解失衡以及成纤维细胞的增生所致。基质金属蛋白酶(MMP)及其特异性抑制物系统(组织金属蛋白酶抑制物，TIMP)是调节细胞外基质代谢的重要酶系。MMP及TIMP的表达与活性异常在肾问质纤维化的发生发展中发挥重要作用。有报道Irbesartan具有肾脏保护作用，但是有关Irbesartan对胰岛素抵抗肾组织中基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、天然抑制物金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)的影响与肾间质纤维的关系和机制尚不清楚。为此进行了相关研究。
方法：采用6周龄SD雄性大鼠随机分为三组，分别为对照组(Controlgroup)(n=8)，高果糖喂养组(Fructose-richgroup)(n=8)和伊贝沙坦干预组(Irbesartangroup)(n=8)。Irbesartan干预组除予伊贝沙坦50mg/kg外，余和高果糖喂养组相同。于干预前行体重、血压和空腹血糖、胰岛素的测定。于实验开始后18周末处死大鼠，处死前行24小时尿蛋白定量测定，处死时测量大鼠体重、肾脏重量。取血浆行空腹血糖、胰岛素、肾素(PRA)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(Ald)测定。并进行病理检查，测定肾组织内Ⅳ型胶原面积、转化生长因子β(TGF-β)、MMP-2、TIMP-1。
结果：1三组大鼠的体重之间差异无显著性(P＞0.05)。高果糖喂养组收缩压(186.52±15.53mmHg)较对照组(165.12±12.32mmHg)升高明显，差异有显著性，而Irbesartan组收缩压(170.15±11.24mmHg)则明显低于高果糖喂养组，差异有显著性(P＜0.05)。2实验结束时三组血糖之间无明显区别，差异无显著性(P＞0.05)。而三组之间胰岛素有差别，其中对照组(41.22±10.45Mu·ml-1)与Irbesartan组(32.14±9.24Mu·ml-1)无明显差异(P＞0.05)，高果糖喂养组胰岛素水平(53.45±11.25Mu·ml-1)显著高于其他两组，差异有显著性(P＜0.05～0.001)。ISI(胰岛素敏感指数)三组间有差异，其中高果糖喂养组(-5.32±0.29)明显低于对照组(-4.36±0.36)和Irbesartan组(-4.23±0.28)，差异有显著性(P＜0.01)。3高果糖喂养组的肾间质纤维化比较重，Ⅳ型胶原标记表达强，Irbesartan喂养可减轻肾问质纤维化的程度，减弱Ⅳ型胶原表达，差异有显著性(0.35±0.06vs0.59±0.06％,P＜0.05)。4肾脏中转化生长因子标记表达在高果糖喂养组明显增强，Irbesartan喂养可减轻这种变化，差异有显著性(16.75±2.41％vs21.45±2.25％,P＜0.01)。5高果糖喂养组MMP-2降低(37.41±11.10n/HPvs62.40±10.12n/HP,P＜0.001)，TIMP-1升高(48.40±11.52n/HPvs29.80±9.50n/HP,P＜0.001)，MMP-2/TIMP-1降低(0.77±0.19vs2.09±0.52,P＜0.001)，伊贝沙坦可逆转此种变化(MMP-2：58.40±12.67n/HP，TIMP-1：27.03±8.75n/HP，MMP-2/TIMP-1：2.16±0.27)，差异有显著性(P＜0.001)。6肾脏中转化生长因子表达与MMP-2/TIMP-1负相关。7高果糖喂养组较对照组的PRA、AngⅡ、Ald均有明显升高(17.12±2.98ng·ml-1·h-1vs13.75±3.14ng·ml-1·h-1，354.20±55.40pg·ml-1vs231.45±41.10pg·ml-1，80.45±21.41pg·ml-1vs62.54±24.10pg·ml-1，P＜0.05)；Irbesartan组PRA(21.45±4.21ng·ml-1·h-1)、AngⅡ(571.20±85.41pg·ml-1)较高果糖喂养组高，而Ald(48.41±25.81pg·ml-1)则低于高果糖喂养组(P＜0.05～0.01)。
结论：高果糖喂养SD大鼠可引起胰岛素抵抗和肾问质纤维化，主要是由于在1肾素-血管紧张素-醛固酮系统和胰岛素抵抗的条件下，各种炎性细胞因子共同参与的结果。其中可能的机制是通过TGF-β升高，引起MMP-2/TIMP-1失衡，导致Ⅳ型胶原为主的EMC降解减少，生成增加。给予Irbesartan可以减轻高果糖喂养造成的胰岛素抵抗和肾间质纤维化。