【摘 要】
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由于当今社会日渐增长的生活及工作压力,以及增加癌症风险的生活方式,癌症病例以及死亡人数正在急剧增加。尽管在开发新型的肿瘤治疗方法上投入了大量的人力、物力及财力,但
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由于当今社会日渐增长的生活及工作压力,以及增加癌症风险的生活方式,癌症病例以及死亡人数正在急剧增加。尽管在开发新型的肿瘤治疗方法上投入了大量的人力、物力及财力,但由于癌症的不可控性、不均一性和易转移性,目前的传统单一的治疗方法只能取得有限的成功。因此高效低毒的多模式治疗应运而生。近年来,多模式治疗已经逐渐在许多疾病治疗领域获得了可观的研究进展。在众多的多模式治疗方式中,针对恶性肿瘤这类疾病,基因与光动力的联合治疗是一种很有前景的治疗方式。然而,化学合成类的光敏剂在生物应用中的劣性和两类治疗方式不能够同时发挥作用等问题都阻碍了应用的进步。传统化学光敏剂在医学领域具有一定的局限性,譬如亲水性差,生物相容性不好等。同时,由于质粒表达需要一定时间,载体的光动力治疗和质粒表达的基因治疗往往不能同时进行。针对以上问题,我们提出一种基因调控下的双模式治疗策略。在论文第二章中,首先将生物相容性较好的金刚烷修饰羟乙基淀粉(HES-Ad)和低毒的环糊精基阳离子载体(CD-PGEA)通过超分子组装的方式得到新型多糖基阳离子递送载体(HES@PGEA)。另外,构建一种一体化质粒(pKR-p53),这种质粒可以表达光敏型蛋白(KillerRed,KR)的同时也表达出肿瘤抑制蛋白(P53)。因此,我们利用构建的优良载体递送一体化质粒治疗癌症,实现在基因调控下的细胞凋亡和光动力杀伤这种双模式治疗。通过实验结果可知,我们所构建的HES@PGEA超分子组装阳离子载体有低细胞毒性和良好的基因转染效率。并且,这种治疗方法在体外细胞抑制实验中体现出良好的抑瘤效果和协同性,进一步在动物实验中良好的抗癌效果也得到了验证。在第二章的基础之上,拓展了新型一体化质粒pKR-p53的应用。我们首先合成了一种新型高效的连硫可降解胍基型阳离子基因载体,运载新型的一体化质粒pKR-p53,实验结果表明,体外细胞实验以及体内抑瘤实验都显示有优异的抗癌效果。根据以上研究显示,从基因治疗的角度出发利用优异载体递送一体化质粒来实现高效的多模式治疗,这种思路的构建为癌症以及其他相关疾病提出了新的方向。
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