乙酰肝素酶过渡态抑制剂的合成研究及肝素抗凝五糖Idraparinux的全合成

• 作 者: 陈晨
• 机 构: 中国科学院上海有机化学研究所
• 出 处: 中国科学院上海有机化学研究所
• 发表日期: 2008年期
• 关键词: 乙酰肝素酶 过渡态 抑制剂 抗肿瘤作用 肝素 抗凝血剂

本文从以下几方面进行了介绍：　　
一、乙酰肝素酶过渡态抑制剂的合成研究　　
乙酰肝素酶是一种内切β-D-葡萄糖醛酸苷酶，能够降解硫酸乙酰肝素和肝素糖胺聚糖，在多种病理及生理过程中起重要作用，如炎症和肿瘤转移过程。近期研究表明能够被乙酰肝素酶识别并且结构最简单的底物是AHexA(2S)-GlcN(NS，6S)-GlcA-GlcN(NS，6S)，可能的最小底物片段为GlcN(NS，6S)-GlcA-GlcN(NS，6S)。　　
我们利用脯氨酸催化的醛46与醛48的Aldol反应为关键步骤，产物经过简短高效的转化，合成了葡萄糖醛酸型的1-N-亚胺糖3。　　
我们用β-D-葡萄糖醛酸糖苷酶过渡态抑制剂VⅡa替代底物四糖Tetra-1中能够被Hpa降解的GluA-GlcN(NS，6S)序列，设计了三糖1作为乙酰肝素酶过渡态抑制剂，其合成工作已经进行到最后的脱保护基和修饰阶段。(图1-16)　　
二、肝素抗凝五糖的合成　　
Idraparinux是肝素抗凝五糖特征序列的全O-硫酸化全和O-甲基化类似物。相比于fondaparinux，idraparinux具有合成简便，抗-Xa活性更强，作用周期更长的优点。idraparinux作为一周一次用药的抗血栓剂，用于深部静脉血栓形成、房颤和肺动脉栓塞的长期治疗，目前正处于Ⅲ期临床研究阶段。　　
我们发展了高效的[DEF+GH]片段拼接策略，完成了idraparinux的合成；并且成功地应用1C4构象锁定的艾杜糖三氯乙酰亚胺酯121高立体选择性地构建了艾杜糖醛酸片段的α糖苷键。