【摘 要】
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肽酰基精氨酸脱亚胺酶4（PAD4）是一种转录后修饰酶。它催化肽链中的精氨酸残基脱去亚胺基，生成瓜氨酸残基。PAD4活性失调与类风湿性关节炎（RA）的发生与发展有关，PAD4被认为是开发RA
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肽酰基精氨酸脱亚胺酶4（PAD4）是一种转录后修饰酶。它催化肽链中的精氨酸残基脱去亚胺基，生成瓜氨酸残基。PAD4活性失调与类风湿性关节炎（RA）的发生与发展有关，PAD4被认为是开发RA治疗药物的一种新靶标。另外，PAD4能够使转录调控子（如p300、组蛋白H2A、组蛋白H3、组蛋白H4）脱去亚胺基，在基因调控中也起着重要的作用。因此，设计PAD4的抑制剂具有非常重要的意义。为了合理地设计PAD4的抑制剂，首先要理解PAD4被抑制的机理。对机理的详细了解对合理设计反应过渡态类似物作为新的PAD4抑制剂具有重要的指导意义。 我们首先构建了仅包含活性中心的模型，用量子力学（QM）的方法初步探究了氟脒抑制PAD4的机理，为进一步的考虑了周边蛋白质环境对反应中心影响的机理计算提供指导。 然后用量子力学和分子力学相结合的方法（QM/MM），模拟了更贴近真实酶反应环境下的氟脒抑制PAD4的机理，揭示了反应复合物活性中心氨基酸残基的质子化状态及抑制反应的发生途径，明确了决速步骤的过渡态结构。 最后通过分子动力学模拟，进行聚类分析，找到了过渡态时的PAD4的代表性构象。以代表性构象为基础，构建药效团，进行虚拟筛选，得到6个对接打分较高且结合模式较为合理的小分子。最后拟通过活性测试，找到对PAD4具有抑制活性的化合物。
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