【摘 要】
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蛋白质的错误折叠有多种来源，例如基因突变、饥饿、热激、内质网压力和氧化应激等等。如果错误折叠蛋白不能够被及有效的清除，它会进一步形成包涵体从而对细胞的功能造成损害。
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蛋白质的错误折叠有多种来源，例如基因突变、饥饿、热激、内质网压力和氧化应激等等。如果错误折叠蛋白不能够被及有效的清除，它会进一步形成包涵体从而对细胞的功能造成损害。错误折叠蛋白以及蛋白聚集体的清除对于维持细胞的稳态起到至关重要的作用。许多迟发型的神经退行性疾病例如:帕金森病和亨廷顿病等，均与蛋白聚集体的累积有关。 自噬途径能够以选择性方式清除蛋白聚集体。这一过程也称作“aggrephagy”，由能够与Atg8/LC3家族蛋白相互作用的受体分子完成对多泛素化蛋白的识别。p62/SQSTM1作为主要的受体分子，识别多泛素化蛋白聚集体并转运至自噬体进行降解。p62通过其N端PB1结构域实现自身的多聚化，通过C端UBA结构域结合泛素化蛋白，通过LIR结构域实现与LC3相互作用。 越来越多的实验证据表明蛋白质的自噬性降解对于细胞维持蛋白质的平衡起到十分重要的作用。在底物的识别和运送过程中需要支架蛋白或衔接蛋白的参与。虽然蛋白聚集体的自噬性降解对于维持细胞的稳态至关重要，但是这一过程的具体机制还不是很清楚。 在本文中我们介绍了含有BEACH和WD40结构域的蛋白WDR81在蛋白聚集体清除中的重要功能。在正常情况下WDR81定位在晚期胞内体或者溶酶体上，但是在蛋白质错误折叠的压力下它会重新定位到泛素化蛋白聚集体上。WDR81功能的降低会导致泛素化蛋白和自噬受体分子p62在细胞内的累积。在蛋白质错误折叠的压力下WDR81能够直接结合多泛素化蛋白，而这一过程是不需要p62的。此外我们还发现WDR81分别通过其含BEACH结构域的N端与p62相互作用，含WD40结构域的C端与Beclin1和Atg5-Atg12相互作用，并且WDR81的过表达能够促进p62和Beclin1在polyQ上的募集。在线虫中缺失WDR81的同源物SORF-2会导致SQST-1(p62的同源物)累积，并且会加剧α-synuclein引起的DA神经元的丢失。这些结果均说明WDR81作为支架蛋白能够促进p62和Beclin1对蛋白聚集体的识别并通过自噬途径降解。我们的研究结果能够为研究发育过程中的疾病像CAMRQ2综合征提供理论指导。
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