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一、自噬在慢性氧化应激损伤中的作用研究 维生素B1缺乏(Thiamine Deficiency，TD)会在脑内引起慢性氧化应激损伤以及选择性的神经元死亡。目前发现氧化应激、内质网应激以及神经炎症都参与了TD的损伤过程。TD引起丘脑腹内侧核团(submedial thalamus nucleus，SmTN)的神经元死亡，以及胶质细胞激活等多种神经退行性疾病的共同病理表现，因此被用来模拟神经退行性疾病。自噬是一种依赖于溶酶体的降解途径，细胞通过自噬清除受损的细胞器、突变的蛋白和蛋白聚集体，维持内环境的稳态。我们发现自噬在TD的过程中被激活，并对TD引起的神经元死亡起到保护作用。在小鼠模型中，通过电镜我们观察到TD小鼠丘脑区的神经元存在自噬体的积累，并且自噬的标志物LC3-Ⅱ和Beclin1的蛋白水平增加。而在细胞模型中，TD同样引起自噬相关蛋白的增加以及自噬小泡的形成，并且这些变化是可以通过补充硫胺素得到回复的。利用抑制剂wortmannin和Beclin1的siRNA抑制自噬，会增加TD引起的细胞死亡。而rapamycin可以激活自噬，并对TD引起的细胞死亡起到保护作用。我们对TD的小鼠注射rapamycin，发现其可以减少TD引起的神经元死亡和胶质细胞激活。这些结果表明自噬对TD引起的神经退行起到了保护作用，提示自噬可能是治疗慢性氧化应激损伤引起的神经退行性疾病的新靶点。 二、CHOP在阿尔茨海默病中的作用研究 阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是老年痴呆的最常见类型，其神经病理学特征主要表现为沉积在细胞外的淀粉样蛋白斑和细胞内聚集的神经纤维缠结以及区域性的神经元丧失。目前，对于AD的发病原因及其病理机制了解甚少，尚没有有效的治疗方法。CHOP(C/EBP homologous protein)是CCAAT增强子结合蛋白(CCAAT/enhancer binding proteins，C/EBPs)家族的成员之一，它的表达主要受内质网应激中的PERK信号通路调控。之前的研究发现在AD病人的脑组织中Chop的mRNA水平增加，提示CHOP可能参与AD的病理变化。为了研究CHOP在AD中的作用，我们将Chop敲除小鼠同APP/PS1小鼠（常用的AD的转基因动物模型）杂交，从而敲除APP/PS1小鼠中的Chop基因，观察对小鼠AD病理的影响。结果表明Chop敲除减少了APP/PS1小鼠的β淀粉样蛋白的沉积以及小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，改善了APP/PS1小鼠海马区神经再生能力的损伤和突触的丢失，并在一定程度上提高了APP/PS1小鼠的学习记忆能力。这些结果提示CHOP是治疗AD的潜在靶点。