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目的 杜鹃素（Farrerol）属于二氢黄酮类化合物，其化学名为5，7-二羟基-2-（4-羟基苯基）-6，8-二甲基-2，3-二氢苯并吡喃-4-酮，是中药满山红及其他杜鹃属药用植物中的一种有效成分，具有镇咳、祛痰、抗炎、抗肿瘤等多种生物活性，临床上主要用于慢性气管炎等呼吸系统疾病的治疗。杜鹃素属于水难溶性药物，口服生物利用度低，严重制约了其临床应用。为此，本课题旨在将杜鹃素制备成固体分散体，考察其镇咳及祛痰作用，同时对其药物动力学、在大鼠各组织中的分布及排泄特征进行了研究，为其开发更有效、稳定的新剂型及在临床上的应用奠定基础。 方法与结果 本论文主要包括以下四部分： 1.分别以聚乙烯吡咯烷酮（PVPK30）、聚乙二醇4000（PEG4000）、聚乙二醇6000（PEG6000）、泊洛沙姆188（Poloxamer188）为载体，采用溶剂法、溶剂-熔融法制备杜鹃素固体分散体。采用紫外-分光光度法（UV），以溶出度为主要指标，考察了载体材料、药物与载体的比例及制备方法三个因素对杜鹃素固体分散体制备的影响，得出的最佳制备方案为：以PVPK30为载体，药物与载体的质量比为1:10，采用溶剂法制备杜鹃素固体分散体。并通过红外光谱法（IR）、差示扫描量热法（DSC）、X-粉末衍射法（XRD）对其结构进行了鉴定，结果表明杜鹃素在其固体分散体中以分子或无定型状态存在，性质较稳定。建立了杜鹃素固体分散体中药物的HPLC含量测定方法，结果表明：一定量的（110.0mg）杜鹃素固体分散体中药物的载药量在8.3mg以上。 2.研究了杜鹃素固体分散体和杜鹃素原料药对小鼠的镇咳、祛痰作用。采用氨水致咳模型和酚红高痰模型，分别考察了相同剂量的杜鹃素固体分散体及杜鹃素原料药（12.5、25.0、50.0、75.0、100.0mg/kg）十个剂量组对小鼠镇咳、祛痰的作用。结果表明，杜鹃素固体分散体的12.5mg/kg、25.0mg/kg两剂量组对小鼠的镇咳及祛痰效果要明显强于相同剂量的杜鹃素原料药（P<0.05）。 3.本实验建立了杜鹃素在大鼠血浆、组织、尿液及粪便中的HPLC含量测定方法，研究了杜鹃素固体分散体和杜鹃素原料药在大鼠体内的初步药物动力学、组织分布及排泄动力学特征。结果表明，单剂量100mg/kg灌胃给予大鼠杜鹃素固体分散体和杜鹃素原料药后，其在大鼠体内的主要药动学参数如下：AUC0-t分别为（9.13±1.38）和（3.10±0.17）mg·h/L；Cmax分别为（5.27±1.55）和（1.62±0.14）μg/mL；Tmax分别为（0.47±0.17）和（0.25±0.01）h；t1/2分别为（12.36±4.20）和（8.01±3.15）h；CL/F分别为（3.93±0.91）和（15.00±3.33）L/h/kg；V/F分别为（9.13±4.46）和（45.78±8.97）L/kg。单剂量50mg/kg灌胃给予大鼠杜鹃素固体分散体和杜鹃素原料药后，其在大鼠体内的主要药动学参数如下：AUC0-t分别为（7.07±0.11）和（2.04±0.06）mg·h/L；Cmax分别为（3.92±0.12）和（0.85±0.09）μg/mL；Tmax分别为（0.24±0.03）和（0.17±0.01）h；t1/2分别为（11.00±3.76）和（6.32±2.04）h；CL/F分别为（4.01±0.52）和（8.69±1.91）L/h/kg；V/F分别为（7.07±0.11）和（42.56±34.59）L/kg。剂量为100mg/kg和50mg/kg的杜鹃素固体分散体对杜鹃素原料药的相对生物利用度分别为303.3％和346.6%。 4.大鼠灌胃给予50mg/kg的杜鹃素固体分散体和杜鹃素原料药后，药物在大鼠体内分布广泛，其中在肝脏、胃、小肠含量最高，其次为肾、肺、脾等组织，且在30min左右达到高峰，随后逐渐降低。杜鹃素在各组织中消除较快，体内蓄积少。与杜鹃素原料药相比，杜鹃素固体分散体中药物在各组织中分布显著提高。大鼠灌胃给予50mg/kg的杜鹃素固体分散体和杜鹃素原料药后，48h内经尿液排泄的药物量分别占给药总量的2.03%和2.87%，48h内经粪便排泄的药物量分别占给药总量的8.93%和7.32%，两者经尿液和粪便的排泄量没有显著性差异（P>0.05）。 结论 1.成功地将杜鹃素制备成固体分散体 采用水溶性高分子载体材料PVP，按杜鹃素与PVP的质量比为1:10的比例，采用溶剂法将杜鹃素制备成固体分散体，显著提高了杜鹃素的溶解度、溶出度和生物利用度，克服了杜鹃素水溶性差的问题。 2.药理作用增强 杜鹃素固体分散体与杜鹃素原料药相比，杜鹃素固体分散体的12.5mg/kg、25.0mg/kg两剂量组对小鼠的镇咳及祛痰效果要明显强于相同剂量的杜鹃素原料药（P<0.05）。 3.药动学特征、组织发布特征及排泄特征的改变 杜鹃素在大鼠体内的药动学特征为：在大鼠血浆中呈二室模型，吸收较快，分布广泛，消除较慢，半衰期较短。杜鹃素固体分散体与杜鹃素原料药相比，其药动学参数发生了显著的变化（P<0.05），AUC0-t、Cmax、Tmax、t1/2显著增加（P<0.05），CL/F、V/F显著降低（P>0.05）；杜鹃素固体分散体与杜鹃素原料药相比，前者在大鼠体内各组织中的含量明显高于后者；杜鹃素固体分散体与杜鹃素原料药相比，48h内经尿液和粪便排泄的药物总量分别占给药总量的10.96%和10.19%，两者相比无统计学差异（P>0.05）。