论文部分内容阅读
目的:针对粉末直接压片工艺日益成为片剂生产发展趋势的现状，探究通过与少量低黏度羟丙基甲基纤维素（HPMC）喷雾共处理来解决众多片剂常用填充剂不能满足该工艺要求这一共性问题的可行性。 方法:选择片剂常用的三种类型的六种填充剂（即水溶性小分子:乳糖、甘露醇;水不溶性小分子:碳酸钙、无水磷酸氢钙;水难溶性大分子:淀粉、壳聚糖）和HPMCE3组合，通过喷雾干燥方法制备共处理辅料，研究辅料共处理前后粉体学性质和物理机械性质的变化。选取不同类别中性质提升较显著的共处理辅料，采用星点设计-效应面法对其组成（包括HPMC用量和料液固含量）进行优化，通过多元回归分析建立方程，最终获得共处理辅料的最优处方。以甘露醇-HPMC组合的最优处方为代表，应用星点设计-效应面法对喷雾干燥工艺进行考察，研究工艺参数对共处理辅料性质的影响，获得最优工艺参数。以此最优喷雾干燥工艺参数对甘露醇-HPMC组合进行生产放大研究，对得到的粉体进行加速和常温稳定性考察，并以五种中药提取物为模型药物，考察其在中药粉末直接压片中应用的适宜性。 结果:(1)通过粉体学、压片及片剂性质研究发现，除壳聚糖-HPMC组合外，其余五种组合共处理辅料的直压性能相比原填充剂和等比例物理混合物均得到明显改善。三类填充剂中，分别以甘露醇-HPMC、碳酸钙-HPMC和淀粉-HPMC组合的性能提升更为显著，故以它们为代表进行组成优化研究。 (2)星点设计-效应面法研究结果表明，HPMC用量和料液固含量对不同类型填充剂-HPMC组合的影响呈现出高度的一致性，即HPMC用量显著影响共处理辅料的可压性及相关压片参数，而料液固含量只在一定程度上影响个别的性质，如粒径、流动性等。最终结合曲面效应图与等高线图，筛选出的最优处方分别为甘露醇-7.3％HPMC(44％固含量)、碳酸钙-6.7％HPMC（42％固含量）和淀粉-7.7％HPMC（40％固含量），经验证优化处方性质预测值与实测值高度一致。 (3)星点设计-效应面法研究甘露醇-HPMC组合喷雾干燥工艺的结果表明，进风温度、进料速度和雾化压力这三个参数对粉末得率和含水量影响极显著，而对可压性和流动性影响不显著。优选出的最佳喷雾干燥工艺参数为进风温度169℃、进料速度18mL/min和雾化压力0.31 MPa。利用此最优参数进行放大生产。结果表明，与实验室所制产品相比，生产规模仪器制各得到产品的关键性质几乎没有变化（如压缩成形性、崩解时间、润滑敏感性）或进一步提高（如流动性与收率）。加速和常温稳定性考察结果表明该共处理辅料性能稳定。在五种中药提取物粉末直接压片的应用中，它们的可压性随着该共处理辅料的添加而逐渐增加。与市售组成最为接近的直压辅料相比，该共处理辅料具有更强的稀释潜力和更好的可压性，说明其对中药提取物具有优良的适用性。 结论:通过共喷雾干燥的方式让少量HPMC以特殊形式分布于另一主体辅料表面，可以显著改善其直压性能。工业放大生产研究、稳定性研究和中药粉体直接压片应用研究均表明所研制的基于HPMC和喷雾干燥的共处理辅料具有良好的开发与应用前景。本研究所获成果可为新型直接压片辅料的开发以及直接压片在中药中的应用提供有益借鉴。