论文部分内容阅读
最近十余年来，放射性标记的多肽已经以一种全新的放射性药物姿态出现在各种内分泌肿瘤的诊断、治疗上，尤其是生长激素抑制素及其类似物，如90Y-DOTA-Tyr3-Octreotide和111In-DTPA-Octreotide已在临床上开始应用了，123I-VIP也备受核医学界关注。鉴于锝-99m的价廉易得且有令人满意的核性质，人们致力于开发评估锝-99m标记多肽。本文主要就99Tcm-HYNIC-Tyr3-Octreotide的研制及评估作相应的研究，具体内容包括如下：1．双功能螯合剂HYNIC（Boc）的合成 以 6-氯代烟碱酸为初始原料，和80％的水合肼在100℃反应 4小时，在六位上引入肼基生成6-肼基吡啶-3-羧酸，再将羧酸用Boc基团加以保护，形成可与多肽偶连的双功能螯合剂。两步的反应产率总体为25％。2．HYNIC-Tyr3-Octreotide的合成 以NMP为溶剂，HATU作催化剂，DIPEA作脱水剂，采用液相偶联法将HYNIC（Boc）连接至Lys5（Boc）-Tyr3-Octreotide上，用95％TFA的混合溶液（TFA／thioanisole／water（92/6/2））将保护基团Boc切除，经高压液相纯化后，浓缩得到大于97％的产品，质谱加以确认，产率为 60％。3．锝-99m标记 HYNIC-Tyr3-Octreotide的研究 通过“3+1”的二元混合配体络合的方案，以三齿配体 tricine作协同试剂，用氯化亚锡（SnCl2·H2O）作还原剂，室温反应20min后， 中国原子能科学研究院硕士学位论文 二标记化合物的放射化学纯度达到 97％，铸的胶体小于 1％。4．分析方法的研究 建立了薄层层析(ITLC和高压液相（HPLC）的方法来分析标记化合物中胶体的含量及”To叮tricine－HYNICTOC的含量。ITLC的展开体系［＊．9洲＊CI／ 丙酮（l／1），Rf：”TC＊－c＊11＊i＊＝0刀－0．l。”TC＊O4”。”Tern－（tri＊me）。和”To＊－tricine－HYNICTOC二0．8刁刀］，可用于分析碍胶体的含量；而高压液相［反相 C刁 8柱，4石x250mm，流动相：乙氰川二％TFA溶液，流速为 1刀mL／min，梯度淋洗：0．1％TFA，0上0min，90－0％；20－22min，0－0％；22－25min，0－90％；25－30min，90－90％］分析”To＊O。’的保留时间 为6．smin，”To＊－tricine－HYNICTOC的为11．sffilfl。5．”To＊－tricine－HYNIC－Tyr’－Octreotide的荷瘤裸鼠研究 以带有结肠癌HCT，卵巢癌A2780，乳腺癌MCFJ和胰腺癌的裸鼠为动物模型，完成了’hTo什icine－HYNIC－Tyr’0ctreotide在荷瘤裸鼠上的生物分布实验和在Y相机上的动态显像，结果都显示主要通过尿液排除体外，3小时时荷卵巢癌A2780的裸鼠的肿瘤／肌肉比值达3．6，而带胰腺癌的裸鼠则达3．2。 上述实验在国内尚属首次开展，其中合成 HYNIC－Tyr上Octreotide的产率为现目前文献报导最高值。其余结果还显示了 HYNIC－乃r’－Octreotide是一种极有前景的碍标多肽药物的前体。