β-咔啉二胺缀合物的设计、合成与抗肿瘤活性研究

• 作 者: 陈智勇
• 机 构: 中山大学
• 出 处: 中山大学
• 发表日期: 2010年期
• 关键词: β-咔啉生物碱 二胺缀合物 抗肿瘤活性 细胞周期 直链二胺

本论文以本课题组前期“去氢骆驼蓬碱的结构修饰和抗肿瘤构效研究”为基础，以进一步提高β-咔啉生物碱的抗肿瘤活性为目标，在β-咔啉母环的1位，3位和9位进行结构改造，分别在1位和3位引入直链二胺，9位取代基分别为烷基和劳烷基，设计、合成了1位、3位连接二胺的两个系列共89个水溶性的化合物，均为未见报道的新化合物。化合物的结构经过IR、NMR、MS确认，纯度由HPLC检测。研究了这些化合物对10株肿瘤细胞的体外抗肿瘤活性，以及化合物对细胞周期的影响，研究了化合物与DNA的相互作用。　　
研究结果表明：　　
1)在β-咔啉母环的1位和3位引入直链二胺，大大提高了化合物的体外抗肿瘤活性；　　
2)对于3位直链二胺取代的化合物，1位为3,4,5-三甲氧基苯基，9位苯丙基取代体外抗肿瘤活性最优；　　
3)对于1位直链二胺取代的化合物，9位苯丙基取代体外抗肿瘤活性最优；　　
4)3位直链二胺取代的化合物优于1位直链二胺取代的化合物；　　
5)β-咔啉二胺缀合物能够诱导细胞凋亡；　　
6)β-咔啉二胺缀合物能够主要以嵌入方式与DNA结合；　　
7)化合物98c和98d对十株肿瘤细胞的半数抑制浓度(IC50)均小于10μM，显示出进一步研究的必要性。