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目的:1.观察以B细胞淋巴瘤2（B-cell lymphoma-2,Bcl-2）抑制剂为基础的联合治疗方案在急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）患者中的疗效及安全性,并分析不同因素对疗效的影响。2.探索Venetoclax耐药相关机制,预测可逆转耐药的药物。方法:1.对2020年3月至2021年12月在兰州大学第一医院血液科接受以Bcl-2抑制剂为基础的联合治疗的46例患者临床资料进行回顾性分析,其中包括初治老年AML患者16例,复发难治性AML患者14例,Venetoclax用药前经其他治疗获得完全缓解（complete remission,CR）但微小残留病变（minimal residual disease,MRD）阳性AML患者7例,继发性AML（secondary acute myeloid leukemia,sAML）及骨髓增生异常综合征（myelody Isplastic syndromes,MDS）患者9例。46例患者中接受Bcl-2抑制剂（即Venetoclax）联合阿扎胞苷治疗者34例,同时联合FLT3抑制剂者3例;Venetoclax联合其他化疗方案12例。通过回顾性分析以上患者的临床资料,评估治疗疗效及安全性,并分析影响疗效的因素。2.从高通量基因表达数据库中下载AML细胞株MOLM-13及MV4-11的亲本细胞及Venetoclax耐药细胞的RNA测序数据,利用R软件及相关软件包分别筛选两细胞株差异表达基因并取交集,获得共同差异表达基因。随后进行通路富集分析,构建蛋白质-蛋白质相互作用网络,获取hub基因,预测差异基因转录因子,探索耐药相关通路及调控机制,并通过公共数据库预测可逆转耐药的药物。结果:1.以Bcl-2抑制剂为基础的联合治疗在AML中的疗效分析（1）16例初治老年AML患者的总反应率（overall response rate,ORR）为69%;14例复发难治性AML患者的ORR为57%,7例CRMRD+患者接受以Bcl-2为基础的联合治疗后6例（86%）获得CRMRD-;6例sAML及3例MDS患者ORR为78%。（2）患者年龄、性别、细胞遗传学危险分层、预后危险度分级、既往去甲基化药物用药史、基因突变等临床特征与疗效（CR或CR伴血细胞不完全恢复、ORR）无显著相关性,差异无统计学意义。（3）以Bcl-2抑制剂为基础的联合治疗的主要不良反应为骨髓抑制,给予相应的对症支持治疗患者可耐受。2.基于生物信息学对AML Bcl-2抑制剂耐药的研究通过生物信息学方法筛选得到Venetoclax耐药相关共同差异表达基因48个,富集分析结果提示差异基因主要富集在mRNA代谢过程、翻译启动、无义介导的mRNA衰变及核糖体、细胞衰老等通路中。通过构建蛋白质-蛋白质相互作用网络筛选得到与Venetoclax耐药相关10个hub基因。为探索Venetoclax耐药相关调控机制,筛选出了差异基因相关转录调控因子,并发现JUND既可以作为靶基因又可以作为转录因子参与耐药。通过药物预测分析,发现10个包括地西他滨和索拉非尼在内的可能改善Venetoclax耐药的候选药物。结论:1.以Bcl-2抑制剂为基础的联合治疗在AML中的疗效分析（1）以Bcl-2抑制剂为基础的联合治疗在AML患者中具有一定的疗效,尤其在CRMRD+和初治AML患者中疗效显著。（2）患者年龄、预后危险度分级等常规不良影响因素对疗效无显著影响。（3）骨髓抑制是最常见的血液学不良反应。2.基于生物信息学对AML Bcl-2抑制剂耐药的研究（1）获得在MOLM13及MV4-11亲本细胞株与Venetoclax耐药株中共同差异表达基因48个,主要参与mRNA代谢过程、翻译启动、无义介导的mRNA衰变等生物学过程,主要和核糖体、细胞衰老等信号通路相关。（2）预测共同差异表达基因转录因子20个,其中CDKN1A作为靶基因几乎受所有预测转录因子的调控,JUND既可以作为靶基因又可以作为转录因子参与耐药。（3）药物预测分析显示索拉非尼、地西他滨等药物均可能逆转Venetoclax耐药。