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目前主要使用滴眼液治疗眼部疾病,而传统滴眼液眼表滞留时间短、药物有效浓度低等问题严重制约了其疗效。因此,研究开发具有较高生物利用度、给药方便的新型眼部制剂显得尤为重要。研究发现,壳聚糖(CS)经巯基化改造后所得巯基壳聚糖(TCS),为另一类新型高分子黏附材料-巯基聚合物(Thiomers or Thiolated polymers),其水溶性、黏附性等大大提高,同时具有在体凝胶特性,更有利于其眼用新制剂的开发。而纳米粒(NPs)具有助溶性、控释性及眼部损伤低等优点,作为眼用制剂有广阔的应用前景。本论文旨在制备、优化CS/TCS纳米粒,并对其理化性质、体外细胞摄取性和体内角膜透过性等进行考察,为进一步研究此类材料及优化眼部黏附制剂提供理论依据。本论文主要包括以下内容:
1.TCS的合成方法改进及评价
通过对CS的游离氨基进行巯基化而制得TCS,但是现有的方法效率不高。本论文对合成方法进行改进,大大提高了反应效率,使巯基结合率从231.51±15.52提高到1411.01±4.02μmol/g(每克的CS结合的巯基量),并对其进行红外光谱鉴定、Ellmans试剂法测定巯基含量及人角膜内皮(HCE)细胞相容性实验,为后续实验的开展做了充分准备。
2.CS/TCS-SA纳米粒的制备及评价
本论文选用另一种生物材料海藻酸钠(sodium alginate,SA)与CS/TCS通过离子交联法来制备纳米粒,过程简便、温和,无需使用有机溶剂,后处理简单。对纳米粒进行处方优化,并比较CS/TCS-SA纳米粒在粒径、ζ电位、形态、黏附性及药物释放性的差异,证实TCS-SA纳米粒各方面性能均优于CS-SA纳米粒。
3.FITC荧光分析方法的建立
本论文对FITC的荧光分析方法进行了专属性、线性、精密度和加样回收率的考察,从而建立了一种灵敏、高效、准确、方便的FITC荧光分析方法。
4.纳米粒的体外细胞摄取性
从细胞水平充分显示了TCS-SA纳米粒较CS-SA纳米粒在眼部药物传递方面的优越性。
5.在体角膜透过性实验
通过对比FITC溶液,包载FITC的CS/TCS-SA纳米粒的在体角膜透过性实验,进一步确证纳米粒能增加FITC的角膜透过量,并且TCS-SA纳米粒的药物角膜透过率比CS-SA纳米粒高得多,显示了TCS-SA纳米粒眼部传递系统的优越性。