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疟疾是一种以按蚊为传播媒介的寄生虫性传染病,其疫区广泛的分布在全世界的热带及亚热带地区,影响约全世界40%人口,其中最重要的病原一恶性疟原虫每年造成至少150万人的死亡,非洲20%的儿童死亡病例都是因为恶性疟原虫的感染。人类与疟疾的抗争由来已久,从第一次世界大战期间疟原虫被发现并证明为疟疾的病原,到第二次世界大战期间氯喹,甲弗喹,以及各种抗叶酸类药物的广泛应用,人类对疟疾的认识和防治都取得了长足的进展。
可是在最近几十年中,除了青蒿素及其衍生物外,几乎没有任何有效的抗疟药物的问世,疟疾疫苗的研究也始终没有突破性的进展,与之相应,恶性疟原虫的抗药性分布却越来越广泛,传统的抗疟药物的治疗效果越来越局限。青蒿素已经成为了人类防治疟疾的最后一道防线。不幸的是在东南亚和非洲,青蒿素抗性的恶性疟原虫已经出现,并且这种抗性的传播速度也越来越快,现实需要人类有新的防治疟疾的药物或治疗方法。
在疟疾感染的过程中,伴随着炎症反应和机体的铁紊乱,而这两个因素的影响汇集到了一个重要的激素一铁调素,一种具有抗菌肽活性的铁调节激素。它受到炎症,铁过载和低氧等因素的调节。许多研究表明这种激素在疟疾感染的过程中起着非常重要的作用。我们通过提高或降低铁调素的基线水平来炎症铁调素水平的改变对疟疾病理进程的影响。本研究的主要结果如下:
1.使用LPS腹腔注射小鼠,可以使小鼠获得对伯氏疟原虫所引起疟疾的较强的抗性,其死亡率和红细胞感染率均显著降低。
2.使用马来酸罗格列酮腹腔注射小鼠,罗格列酮注射液未能起到保护小鼠的作用,同时注射罗格列酮的小鼠的感染率和死亡率均较高。
3.使用anti-hepcidin抗体尾静脉注射小鼠,导致小鼠对疟疾的抗性显著降低,死亡率和红细胞感染率显著升高。
4.使用腺病毒包装铁调素编码序列,获得重组的腺病毒颗粒,并尾静脉注射小鼠,实现小鼠的铁调素高表达,可以使小鼠获得较强的针对伯氏疟原虫引起的疟疾的抗性,显著降低死亡率和红细胞感染率。
本论文的创新性主要体现在:首次证明了铁调素在疟疾感染过程中的保护性作用。