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多细胞生物通过控制细胞生长和死亡的平衡来实现体内组织的自身稳态，破坏细胞生长和死亡的控制平衡通常会引起组织功能受损或导致肿瘤的发生。已有报道表明，促进细胞生长的信号通路会诱导细胞凋亡，研究其中的分子机制对认识肿瘤的发生和治疗肿瘤都有十分重要的意义。因此，细胞的生长与死亡并不是简单的对立关系，而是互相紧密联系的。通常认为，类胰岛素生长因子1受体(IGF-1R)在肿瘤细胞的生长和存活中起重要作用。这种分子作用机制已经有很多的研究。与此同时，也有一些研究报道，IGF-1R具有介导细胞凋亡的潜能；但是，其分子作用机制并不清楚。为了更好地理解IGF-1R在调控细胞生长和细胞凋亡的内在关系方面的作用机制，我们通过各种改变IGF-1R活性的方法深入研究了IGF-1R信号通路在细胞凋亡中的作用。
本文首先使用Igf-1r基因敲除的小鼠成纤维细胞(R-)和重新导入髟Igf-1r基因的小鼠成纤维细胞(R+)进行研究。我们发现，缺失Igf-1r基因或者用IGF-1R激酶抑制剂AG1024处理小鼠成纤维细胞(R+)后，其对etoposide的敏感性降低。这一结果在肿瘤细胞的实验中也得到了证实。通过分子生物学实验分析，我们发现，抑制IGF-1R活性能够减少DNA损伤诱导的p53蛋白上调，进而抑制p53介导的凋亡。令人吃惊的是，p53蛋白的稳定性在IGF-1R活性抑制的情况下有明显的增加。进一步的研究表明，抑制IGF-1R活性降低mdm2 tuRNlA的翻译效率，导致Mdm2蛋白表达的减少，从而使p53蛋白的稳定性增加。然而，抑制IGF-1R活性同时也减少p53的蛋白合成，从而使得p53蛋白仍然得以保持很低的表达水平。因此，我们的研究首次发现，缺失IGF-1R活性通过抑制p53和mdm2的蛋白合成破坏了p53-Mdm2负反馈通路，使得细胞对DNA损伤响应不敏感，并导致p53诱导的细胞凋亡减少。由于缺失IGF-1R活性会引起p53和mdm2的蛋白合成受到抑制，我们又深入研究了相关的分子机制。通过对通用翻译起始因子复合物eIF4F的组分进行分析，我们发现缺失IGF-1R活性会下调eIF4G的蛋白表达量，同时减少eIF4E-BPl的磷酸化，从而破坏eIF4F复合物的形成，进而抑制其活性。这些结果表明，IGF-1R可能通过影响翻译起始因子复合物的活性来调控翻译起始过程。进一步研究发现，虽然缺失IGF-1R活性能够部分抑制总蛋白的翻译效率，但当我们检测另外两个蛋白p27和c-fos蛋白表达的时候，并没有观察到明显的抑制效应，提示并不是所有的mRNA的翻译活性都受到抑制。MFOLD程序对p53，mdm2和c-fos的mRNA序列的二级结构的预测结果表明，p53和mdm2的5-UTR的二级结构要比c-fos的5-UTR的二级结构复杂得多，呈现多个发夹结构。进一步的实验结果显示，只有当报告基因置于p53或mdm2 mRNA的5-UTR序列之后，其活性才受到IGF-1R的调控。这表明IGF-1R对p53和mdm2 mRNA翻译效率的调控由其各自mRNA的5-UTR结构来介导。此外，我们的另外一项工作发现，化疗药物CDDP在肿瘤细胞中诱导产生活性氧中间体(ROS)，从而引起不依赖于p53的细胞凋亡。如果抑制肿瘤细胞中IGF-1R的活性，则能够抑制CDDP诱导的ROS引起的细胞凋亡，表明IGF-1R参与了这一凋亡的调控过程。进一步实验发现，CDDP诱导的ROS并不通过线粒体途径，而是通过激活死亡受体通路引起细胞凋亡。如果使IGF-1R失活，则可以抑制ROS引起的死亡受体通路的激活，从而降低细胞的凋亡。
研究结果揭示了IGF-1R在调控细胞凋亡过程中可能的作用机制。一方面，IGF-1R可以通过调节翻译起始因子复合物的活性来调控具有比较复杂的二级结构的mRNA的翻译起始过程，从而控制p53-Mdm2负反馈通路的完整性，并进而调控细胞对DNA损伤的响应。另一方面，IGF-1R还能够通过调控ROS对死亡受体通路的激活来调控p53非依赖的细胞凋亡。这些发现不仅为人们理解IGF-1R在肿瘤发生中的作用提供了一个新的认识角度，同时也有可能帮助人们更好地设计以IGF-1R为靶点的肿瘤治疗方案。