论文部分内容阅读
近几十年来,癌症一直是困扰着人类的重大疾病之一。为了攻克癌症这一大难关,科学家提出近红外光热疗法治疗癌症的理念。近红外光具有良好的组织穿透能力,能够在不伤害正常组织细胞的同时达到治疗癌症的效果,而这一过程离不开性能优良的近红外光热材料。其中最为理想的光热材料首先应当具备相对高的光热转换效率,其次考虑到最终的临床应用须具有低的生物毒性及毒副作用,因此我们选择了毒性较低且光热转换效率较高的近红外有机染料作为光热组分。而为了将热疗与其他临床癌症治疗手段结合在一起,人们借助不同种类的药物载体实现多功能诊疗平台的构建。传统的药物载体包括介孔二氧化硅或者高聚物等,但是由于二氧化硅生物相容性较差,而高聚物又极易分解,因此我们选择了能够有效避免传统载体缺点的金属有机框架类载体来构建pH响应型药物缓释系统,并对其作为肿瘤治疗平台进行体内体外综合评价。鉴于以上背景,我们以构建集近红外光热疗法与化学疗法等功能的多功能纳米诊疗平台为目标,合成了金属有机框架包覆近红外有机染料并负载抗癌药物阿霉素得到多功能纳米诊疗剂,并借助正常细胞评价了材料的细胞毒性,最后借助癌细胞与肿瘤异种移植小鼠模型对材料进行了体内体外综合评价。具体工作内容如下:1、以克酮酸菁类染料YHD796为光热组分,通过沸石咪唑酯类金属有机框架ZIF-8包覆YHD796,得到YHD796@ZIF-8纳米复合材料,该合成材料的粒径处于40-100 nm之间;在近红外激光（808 nm,1 W）的照射下,材料的温度得以快速升高至50℃,因此可以作为光热诊疗剂;通过对比DOX溶液与YHD796@ZIF-8反应前后上清液的浓度变化得出该材料的载药量约为2.9 wt%;在不同pH的磷酸缓冲溶液中（pH=5,6,7.4）监测了YHD796@ZIF-8-DOX中DOX的释放量以及激光照射下对药物释放速度的影响,发现激光的照射能够大大地加速药物的释放过程;在MTT毒性评价和体外治疗效果评价之后,我们将材料注射到荷瘤鼠体内,通过光热疗法与化学疗法协同治疗肿瘤,并取得了良好的治疗效果。实验过程中也注意到颗粒粒径不均匀,且有机功能染料YHD796在ZIF-8中的包覆量低于理论值,此外,该纳米复合材料仅专注于肿瘤的治疗而非构建“诊疗一体化”的诊疗平台,这些都是接下来章节内容需要考虑到的。2、通过一步法合成了ICG@ZIF-8,由TEM观察其微观结构发现该合成材料的尺寸处于100 nm左右,单分散性良好且粒径较为均匀;对该材料光学性质进行了一系列表征之后,我们验证了ICG@ZIF-8的光热转换能力,证实该材料可以作为光热诊疗剂对肿瘤进行热疗;同时发现封装进ZIF-8的ICG并不具有游离态ICG那般强烈的荧光,而当激光照射后上清液可以检测到强烈的荧光;该材料对DOX的载药量约为1.71%;同时,pH=7.4环境中DOX几乎不释放,而当pH=5时,DOX的释放量可以达到将近60%,并且发现近红外激光能够大大加速DOX的释放,短时间内就能达到无激光条件下的等量释放量;我们对材料进行了死活细胞染色、MTT毒性评价以及体外热疗-化疗联合治疗效果的评价,接着我们将材料瘤内注射到荷瘤鼠体内,通过光热疗法与化学疗法协同治疗肿瘤,并取得了良好的治疗效果;基于体外荧光的检测,我们将ICG@ZIF-8注射到模型鼠体内并监测了模型鼠全身的荧光区域变化与强度变化,证明了该纳米材料作为荧光探针的应用潜力。本文前两章分别合成了YHD796@ZIF-8-DOX和ICG@ZIF-8-DOX两种纳米复合材料应用于肿瘤的光热治疗和化疗并取得了相对良好的协同治疗效果,但是由于Zn2+具有不可避免的微毒性,这是接下来课题组进行下一步研究需要考虑的。3、为了进一步削弱载体毒性对正常细胞的影响,我们选择了MIL-100（Fe）包覆近红外光热染料IR825,并进行了初步合成条件的探索与表征。实验结果如下:紫外可见光谱表明IR825成功被包进了MIL-100（Fe）;通过溶剂热法一步合成了IR825@MIL-100（Fe）,合成过程中发现颗粒粘连严重且结晶度较低。由此,本课题组接下来的重点仍需放在IR825@MIL-100（Fe）的合成条件改善及解决材料在PBS溶液中的稳定性问题。由于研究生学制受限,该章节仅限于材料的合成探索阶段,后续工作将由本课题组其他人员继续完善。