【摘 要】
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肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是常见的恶性肿瘤之一,具有发病率高、病死率高等特点。化疗作为三大肿瘤治疗手段之一,是中晚期肝癌患者的主要治疗手段,而临床上用
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肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是常见的恶性肿瘤之一,具有发病率高、病死率高等特点。化疗作为三大肿瘤治疗手段之一,是中晚期肝癌患者的主要治疗手段,而临床上用于治疗肝癌的化疗药物屈指可数,且疗效不满意。因此,探索有效的肝癌化疗药物是人类健康计划的重要项目之一。异紫堇定碱(Isocorydine,ICD)是从罂粟科紫金龙、秃疮花植物中分离出来的生物碱。本实验室前期研究发现,ICD可成为潜在的抗肝癌药物,但因其有效浓度较高,不易于临床进一步研究。异紫堇定碱衍生物(Derived from Isocorydine,d-ICD)是在ICD的结构基础上加氨基进行修饰所得到的衍生物,其水溶性和抗肿瘤活性均优于ICD。本实验室前期研究发现d-ICD在用药剂量明显低于ICD的情况下同样可抑制肝癌细胞体内外增殖。同时,研究还发现d-ICD可抑制肝癌细胞耐药,增加肝癌细胞对化疗药物的敏感性。但d-ICD是否影响肝细胞癌细胞的迁移侵袭能力仍不清楚。本研究发现d-ICD可明显抑制肝细胞癌细胞体外迁移侵袭。进一步探索相关分子机制发现d-ICD可明显下调ITGA1的表达。ITGA1编码整合素α1亚单位,参与介导细胞与细胞,细胞与细胞外基质的粘附。本研究发现过表达ITGA1后可促进肝细胞癌细胞的迁移侵袭,干扰ITGA1后可抑制肝细胞癌细胞的迁移侵袭。此外,过表达ITGA1可明显削弱d-ICD对肝细胞癌细胞的迁移侵袭抑制作用。进一步发现E2F1可转录调控ITGA1的表达,且d-ICD抑制E2F1的表达。综上所述,本研究发现d-ICD可通过下调ITGA1的表达来抑制肝细胞癌细胞的迁移侵袭能力,进一步阐释了d-ICD抗肿瘤相关分子机制。
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