【摘 要】
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慢性粒细胞白血病(Chronic Myelogenous Leukemia, CML)是白血病的一种，CML的发病与Bcr-Abl酪氨酸激酶的存在密切相关。研究以Bcr-Abl酪氨酸激酶为靶标的小分子酪氨酸激酶抑制
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慢性粒细胞白血病(Chronic Myelogenous Leukemia, CML)是白血病的一种，CML的发病与Bcr-Abl酪氨酸激酶的存在密切相关。研究以Bcr-Abl酪氨酸激酶为靶标的小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗白血病成为了当今的热点之一。 本文主要针对第一个治疗分子靶向药物Imatinib的耐药性(T315I突变)设计并合成了两个系列的目标化合物。Ponatinib可以很好的克服Imatinib的耐药性，包括T315I突变，利用Autodock4.2分子对接软件对Ponatinib与Bcr-AblT315I激酶分子对接之后发现，炔基的引入有利于结合T315I突变侧链异亮氨酸形成范德华引力，同时不会受到Ile315产生的空间位阻的冲击。基于此，通过引入一个吡唑环增强与T315I突变侧链异亮氨酸形成的相互作用力同时减弱或消除Ile315产生的空间位阻的冲击，设计出了两个系列苯基吡唑类衍生物。将设计出的目标化合物与Bcr-AblT315I激酶分子对接后发现目标化合物和Bcr-AblT315I激酶的结合方式与Ponatinib和Bcr-AblT315I激酶的结合方式相似，结合能量也非常接近。因此，两个系列的目标化合物理论上应该具有抑制Bcr-AblT315I激酶的活性。 通过逆合成分析方法设计了合理的合成路线，解决了实验过程中遇到的问题，对目标化合物的合成选择了实际上可行的合成路线。4-吡啶苯基吡唑衍生物的合成经过7步反应，共合成14个目标化合物。4-吡唑[1，5-a]嘧啶苯基吡唑衍生物的合成经过9步反应，共合成9个目标化合物。 获得的中间体都经过了1HNMR和ESI-MS确认，最终的目标化合物都经过1H NMR、13C NMR及HRMS确认。对合成的14个4-吡啶苯基吡唑衍生物的目标化合物进行了抑制Bcr-Abl激酶的活性测试和抑制K562细胞株的活性实验，其中化合物12a的Bcr-Abl激酶抑制活性(IC50)达到了14.2 nM，并且化合物12a的K562细胞株抑制活性(IC50)达到了为0.27μM，为进一步研究打下了坚实的基础。
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