几种老年疾病新药的新合成及药效研究

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本文研究了三类老年疾病急需药剂的新合成方法,现分述如下:   1.老年疾病用药.抗凝血酶抑制剂阿加曲班的研究   1992年日本首先批准Argatroban.-水合物作为非肠道使用抗凝血酶药剂。相继多个国家登记并广泛用与临床。它的合成吸引了众多化学家的关注。本文从国内易得的原料开始,经二十多步反应,成功合成了Argatroban。在一些关键中间体的合成,做了重要改进。3-甲基喹啉的磺化,可有效的控制8位的磺化产物90%以上,显著提高了制备3-甲基-8-喹啉磺酰氯的收率;探索出制备高含量反式4-甲基-2-氰基哌啶的方法,使制备(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸甲酯取得突破性进展;高压氢化反应有效的控制21(R)和21(S)Argatroban的比例为65:35;找到稳定制备Argatroban-水合物的可靠方法;成功的分离出本合成路线中的两个未知的副产物,并确定其化学结构,找到有效降低其含量的反应条件。本文制备的Argatroban-水合物的质量达到国际公认的标准,填补了国内空白。本文从Argatroban中分离出单一的21(S)Argatroban,首次通过动物试验证明,21(S)Argatroban抑制凝血酶活性比21(R)Argatroban高约4倍。   2.老年疾病用药-抗血小板聚集剂氯吡咯雷的研究   氯吡咯雷作为血小板聚集抑制剂,已在国内外广泛用于临床。多年来我国主要依靠从国外进口原药,满足国内需要。为了尽快使该药品立足国内,本文研究筛选氯吡咯雷的最佳合成路线,并对各中间体的合成作了重要改进。先拆分后缩合的合成路线原料便宜,立足国内,反应条件温和,操作条件简单,总收率比文献提高约8%,原料成本低。   3.老年疾病用药-智能促进剂奥拉西坦的研究   奥拉西坦是广泛用于临床的智能促进剂。众多研究者对以双乙烯酮为起始原料制备奥拉西坦进行了多年的研究。本文尝试了多种合成路线后,选择氯化、酯化、关环、酯化、还原的路线,探索前两步一锅反应,收率提高20%;吡咯啉酮乙酸甲酯代替乙酯,简化操作,便于分离,使得总收率提高10%以上,原料成本下降,提高市场竞争力。
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