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炎症,干细胞和癌症之间的关系已经有了相当的认识,伤口中炎症过程与许多肿瘤的病理状态有很大的相似之处。皮肤损伤期间,上皮损失细胞的补给是由表皮干细胞受促炎因子刺激后增殖提供的,并且除了细胞因子,伤口愈合期间淋巴细胞和巨噬细胞释放大量生长因子,可以促进干细胞的增殖和可塑性。但是伤口愈合过程中的炎症微环境如何刺激干细胞及干细胞如何做出反应的机制知之甚少。本论文探究了毛囊干细胞在皮肤损伤中被激活的分子机理。首先,本论文观察到了表皮和毛囊干细胞在损伤后AKT磷酸化(AKT-P)显著提高,同时损伤导致小鼠伤口周围休止期的毛囊急剧转变为生长初期阶段。我们还发现,和隆凸部位的干细胞相比,毛囊胚芽中的LGR5阳性干细胞较早响应了组织损伤后开始增殖,同时LGR5阳性干细胞参与伤口愈合,但愈合后该细胞从上皮中消失。进一步研究发现AKT或PI3K的抑制阻止了毛囊从休止期向生长期转换,而抑制PTEN活性可以导致毛囊从休止期向生长期转换。在LGR5阳性干细胞中敲除PTEN可以导致LGR5阳性干细胞AKT磷酸化增加,同时加速毛囊从休止期向生长期转变。我们进一步探究了LGR5阳性干细胞在毛囊中是可以被取代的,虽然LGR5阳性干细胞去除掉以后确实延缓了毛囊再生过程,但隆凸部位的CD34阳性干细胞随后会再生出丢失的LGR5细胞。其次,还发现通过地塞米松或NF-κB抑制剂可以抑制损伤诱导毛囊干细胞AKT磷酸化和毛囊的休止期-生长期转变。此外,局部注射LPS活化的巨噬细胞可以诱导表皮细胞的AKT-P和毛囊进入生长期,而在小鼠中去除巨噬细胞后导致损伤诱导的干细胞AKT-P和毛囊生长现象消失。使用Cx3cr1Cre ER/R26i DTR小鼠去除CX3CR1high组织巨噬细胞,进一步表明Ly6ChighCX3CR1low炎性巨噬细胞,而不是Ly6ClowCX3CR1high组织巨噬细胞在损伤后诱导的干细胞活化和毛囊生长总之,本论文的研究表明,皮肤急性损伤后招募炎性巨噬细胞到伤口周围,同时巨噬细胞通过释放炎性因子,激活LGR5毛囊干细胞中PI3K/AKT信号,从而导致毛囊再生。