【摘 要】
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链霉菌作为抗生素的主要来源，多年来被深入研究和挖掘以满足人类对抗生素的需求。随着链霉菌基因组测序的快速发展，为新型抗生素的挖掘提供了极大的机会。首次从天蓝色链霉菌中
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链霉菌作为抗生素的主要来源，多年来被深入研究和挖掘以满足人类对抗生素的需求。随着链霉菌基因组测序的快速发展，为新型抗生素的挖掘提供了极大的机会。首次从天蓝色链霉菌中发现的wblA作为放线菌特有的基因，在发育分化和抗生素合成中发挥了重要的作用，而且在链霉菌中具有广泛性。圈卷产色链霉菌作为尼可霉素的产生菌已在本室研究多年，对其遗传背景等有深入的了解。与天蓝色链霉菌的序列比对发现圈卷产色链霉菌中存在wblA基因。通过同源双交换获得wblA破坏突变株(ΔwblA)，圈卷产色链霉菌ΔwblA不能正常发育分化，而出现白色气生菌丝的表型，同时尼可霉素也不被合成。ΔwblA的发酵液显示了抑制金黄色葡萄球菌和蜡状芽孢杆菌的活性，这种活性是野生型发酵液所不具有的。通过HPLC分析，我们发现ΔwblA发酵液中产生了3个新的吸收峰。经过大规模发酵和柱层析，获得三个化合物（化合物1、化合物2和化合物3）。经过质谱和核磁共振图谱解析这些化合物的结构，发现这些化合物是泰乐霉素（tylosin）的类似物。为了检测这些化合物的抑菌活性，我们以多株致病菌为对象进行了最低抑菌浓度实验(MIC)。结果表明这三个化合物的抑菌能力没有明显差别，且对大多数待测菌株的活性弱于泰乐霉素。但是对于肺炎链球菌，这三个化合物的抑菌活性比泰乐霉素高近10倍。这种抑菌活性的优势，使这三种化合物可以用于改造泰乐霉素的化学结构和提高相关的生物活性。 通过圈卷产色链霉菌的基因组序列分析、同源比对和基因破坏等手段，确定了化合物1、2和3的生物合成基因簇。由于未找到WblA在基因簇中识别的靶基因启动子区域结合位点，因此我们试图通过RNA-seq寻找WblA的可能作用的靶基因，从而阐明wblA破坏后激活隐性次级代谢产物生物合成基因簇的机制。 AdpA-L作为被广泛研究的多效调控因子，在圈卷产色链霉菌中能够直接结合尼可霉素的途径特异性调控子sanG的启动子区域，从而对尼可霉素的生物合成进行调控。通过转录分析和凝胶阻滞实验等，初步揭示AdpA-L可能结合wblA上游并影响wblA的转录。 RimP属于核糖体成熟因子，在核糖体的30S小亚基成熟过程中起重要作用。通过基因组信息挖掘和蛋白保守域分析，发现RimP存在于多种链霉菌中，如天蓝色链霉菌和委内瑞拉链霉菌。我们将委内瑞拉链霉菌的rimP基因插入突变后，大幅度地提高了杰多霉素的产量，同时导致委内瑞拉链霉菌的生长速度和总生物量下降。转录研究表明rimP基因的破坏导致杰多霉素生物合成基因簇中多个功能基因的转录明显增强。以大肠杆菌为宿主的酶活实验证明RimP能够影响核糖体的翻译严谨性。在天蓝色链霉菌野生型和rimP突变株中，对metK基因的转录和翻译进行对比，发现RimP可能通过影响metK的翻译来促进抗生素的生物合成。
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