【摘 要】
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目的:结直肠癌患者中KRAS突变的发生率接近50%,这与结直肠癌的发展,治疗和预后密切相关。KRAS突变患者抵抗抗EGFR的药物,目前尚无有效的靶向药物,临床上以5-Fu、irinotecan为主的化疗方案仍然是一种主要的治疗方法。我们以前的研究小组发现,多靶点激酶抑制剂ON123300在体外和体内对KRAS突变型结直肠癌细胞系有明显的疗效。对正常结肠上皮细胞和移植裸鼠没有明显的毒副作用。药物的联
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目的:结直肠癌患者中KRAS突变的发生率接近50%,这与结直肠癌的发展,治疗和预后密切相关。KRAS突变患者抵抗抗EGFR的药物,目前尚无有效的靶向药物,临床上以5-Fu、irinotecan为主的化疗方案仍然是一种主要的治疗方法。我们以前的研究小组发现,多靶点激酶抑制剂ON123300在体外和体内对KRAS突变型结直肠癌细胞系有明显的疗效。对正常结肠上皮细胞和移植裸鼠没有明显的毒副作用。药物的联合应用可以提高疗效,减少单药量,从而减少毒副作用,是一种有效的临床治疗方法。基于此,本研究拟探讨ON123300与结直肠常见化疗药物5-Fu、irinotecan联用对KRAS突变结直肠癌细胞系的作用,并进一步探索联合用药可能的作用机制。方法:1、CCK-8评价单药及联合用药的作用效果分别检测单药ON123300、5-Fu、irinotecan作用于KRAS突变型细胞HCT116的生长抑制作用,并用Graph Pad prism5软件计算出单药的IC50值,根据单药IC50值的固定比例值设计ON123300与5-Fu或irinotecan联合用药的药物浓度,检测联合用药的生长抑制作用。2、Compusyn计算联合用药指数CI值将单药及联合用药的药物浓度与抑制率输入compusyn软件,绘制联合用药曲线图,并计算联合用药指数CI值(combination index)。3、平板克隆形成实验检测单药及联合用药对HCT116细胞增殖的影响4、流式细胞术检测单药及联合用药对HCT116细胞凋亡的影响5、免疫荧光实验检测γ-H2AX的表达。6、Western blot检测DNA损伤修复相关通路蛋白的表达结果:结果显示,在KRAS突变型结直肠癌细胞系HCT116细胞中,CCK-8结果表明ON123300、5-Fu、irinotecan均可有效抑制HCT116细胞的生长(P<0.05),并且呈剂量依赖性。ON123300联合5-Fu或ON123300联合irinotecan均表现出协同作用(CI value<1)。克隆形成实验表明ON123300联合5-Fu或ON123300联合irinotecan的联合用药组细胞克隆形成能力小于ON123300、5-Fu、irinotecan单独用药组及对照组(P<0.05);细胞凋亡实验表明,ON123300联合5-Fu或ON123300联合irinotecan的凋亡率大于ON123300、5-Fu、irinotecan单独用药组及对照组(P<0.05)。免疫荧光实验结果显示,ON123300联合5-Fu或ON123300联合irinotecan的联合用药组的损伤修复相关蛋白γ-H2AX相比于ON123300、5-Fu、irinotecan单独用药组明显增高。Western印迹分析用于进一步检测DNA复制和损伤修复相关蛋白。ON123300与5-Fu联用组与对照组和单独用药组相比,γ-H2AX明显增高,rad51、PARP-1、MCM-2、p-chk1降低,ku80不变。ON123300与irinotecan联用组与对照组和单独用药组相比,γ-H2AX明显增高,PARP-1、PCNA、p-chk1降低,ku80不变。结论:ON123300与常见化疗药物5-Fu或irinotecan联用对KRAS突变结直肠癌细胞系HCT116具有协同效应,联合用药时细胞增殖受到抑制,凋亡率增加,其机制可能与DNA复制及损伤修复有关。
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