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放疗是目前临床常用的治疗手段,但因其对正常组织与肿瘤组织的杀伤缺乏选择性,同时实体瘤的乏氧区域会限制放疗的治疗效果,因此,人类亟需开发新型、有效的癌症诊疗手段以早日攻克癌症。近年来,纳米材料已被广泛应用于肿瘤放疗中,以解决其中存在的问题,实现更好的癌症治疗效果。但是,即使放疗成功治愈了原发性肿瘤,但对于已经发生转移的肿瘤以及肿瘤复发,放疗往往束手无策,故亟需开发一种新型策略以解决这一难题。其中免疫疗法,一种通过激活自身免疫系统来抑制肿瘤生长的治疗手段,为解决这一难题提供了契机。基于此,本硕士论文中制备了三种生物安全性好的纳米粒子。这三种纳米粒子可以缓解肿瘤乏氧,用于肿瘤微环境的调控,最终实现放疗的增敏。而且,其中一种通过与免疫检查点抑制剂联用,可以有效抑制肿瘤转移。主要内容概括如下:第一章:本章节先概述了肿瘤微环境和肿瘤的放射治疗,然后介绍了纳米材料如何增敏肿瘤放疗,以及蛋白纳米材料在生物医学中的主要应用。最后阐述了该论文的选题依据及主要研究内容。第二章:以白蛋白为模板的复合纳米粒子用于增强肿瘤的外放射治疗:利用生物矿化的方法,以牛血清白蛋白(bovine serum albumin,BSA)为模板,在其上生长金(Au)纳米簇和二氧化锰(MnO2)纳米颗粒。得到的纳米粒子(BSA-Au-Mn02)具有良好的生物相容性且可被生物代谢。通过尾静脉注射,该纳米粒子可以通过高通透性和滞留效应(enhanced permeability and retention,EPR)实现在肿瘤部位的有效富集。一旦进入肿瘤酸性的微环境,该纳米粒子将分解为更小的纳米颗粒,有助于肿瘤的深度穿透;同时,MnO2将催化肿瘤微环境中的内源性过氧化氢(H2O2)分解产生氧气(O2)以改善肿瘤乏氧,有利于增强外放射治疗的效果。此外,该纳米粒子中的金纳米簇可以有效地吸收X射线,从而进一步提高外放射治疗效果。因此,得到的纳米粒子可以实现高效的肿瘤外放射治疗,显著抑制肿瘤生长。第三章:纳米颗粒增敏放疗并触发免疫反应有效抑制肿瘤转移:通过双微乳法将免疫佐剂R837和过氧化氢酶装载到具有良好生物相容性的聚(乳酸一共羟基乙酸)[poly(lactic-co-glycolic)acid,PLGA]纳米颗粒中。得到的纳米颗粒可通过改善乏氧,增强放疗效果;同时还可以促进肿瘤相关巨噬细胞向M1型转化。研究还发现,注射基于该纳米颗粒的放疗不仅可以促进树突细胞(dendritic cell,DC)成熟,还可以诱导癌细胞免疫源性死亡,引起机体强烈的免疫反应;但同时也会上调肿瘤内的调节T细胞(regulatory T cells,Treg)。因此,当联合抗细胞毒性T淋巴细胞抗原 4 抗体(anti-cytotoxic T lymphocyte antigen 4,αCTLA-4)抑制 Treg 后,不仅可以有效抑制转移瘤,还能够产生长效免疫记忆保护机体,防止肿瘤复发。第四章:白蛋白与过氧化氢酶交联成的蛋白纳米颗粒用于增敏放射性核素治疗:利用戊二醛将人血清白蛋白(human serum albumin,HSA)与过氧化氢酶(catalase,CAT)交联成水合直径约100 nm的纳米颗粒,研究发现该纳米颗粒中的CAT稳定性得到提高,有助于CAT在复杂的生理环境中保持活性;然后在该纳米颗粒上标记放射性核素碘131(1311)。最终得到的纳米颗粒(131I-HSA-CAT)可以通过被动靶向有效地富集到肿瘤部位,有利于降低毒副作用并提高疗效。此外,其上的过氧化氢酶会催化肿瘤部位的H202分解产生O2以改善肿瘤乏氧的微环境,最终提高1311的治疗效果,有效抑制皮下肿瘤的生长。在本硕士论文中,我们概述了纳米材料在放射治疗中的应用以及蛋白纳米材料在生物医学中的研究进展。然后重点介绍了我们构建的三种生物相容性好的蛋白纳米颗粒。该研究结果可以为蛋白纳米材料在未来生物医学的发展及应用,提供宝贵的参考和研究思路。