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第一部分:妇科多发性原发性恶性肿瘤的临床特点和预后分析目的:本部分的研究拟回顾性、连续性收集单中心妇科多发性原发性恶性肿瘤（multiple primary malignant neoplasms,MPMN）的临床资料并完成随访,从发病年龄、发病部位、间隔时间、FIGO分期、治疗方式及生存时间等方面对其行综合分析,旨在探讨妇科恶性肿瘤相关的MPMN的临床特点和生存预后情况。方法:回顾性、连续性收集2008年1月-2018年12月,于南京医科大学第一附属医院妇幼分院/江苏省人民医院妇幼分院住院接受治疗的妇科恶性肿瘤患者,从中入选符合MPMN诊断标准的患者。提取入选患者临床数据,包括:发病年龄、临床诊断、FIGO分期、发病部位,多个肿瘤的间隔时间,不同肿瘤的治疗方案等,分析妇科恶性肿瘤相关MPMN的临床特点。同时对每一例患者进行随访（电话、门诊、住院和户籍）,记录生存时间完成各种组间的生存时间曲线分析和多因素COX分析,寻找妇科恶性肿瘤相关MPMN可能的危险因素和保护因素。结果:共纳入126例妇科恶性肿瘤相关的MPMN患者,其中同时性MPMN患者15例,异时性MPMN患者111例,子宫内膜癌相关MPMN患者59例（46.8%）,卵巢癌相关MPMN患者29例（23%）,宫颈癌相关MPMN患者46例（36.5%）,以妇科恶性肿瘤为首发者62例（49.2%）。妇科恶性肿瘤相关的MPMN患者的平均年龄在57.6±10.8岁。除2例患者失访外,余124例患者均完成随访,生存分析显示:妇科恶性肿瘤相关的MPMN患者的1、2、3、5年总生存率分别为88.6%、82.6%、76.9%和68.7%;异时性MPMN组患者的总体生存情况略优于同时性MPMN组患者,但差异未达到统计学意义（HR:0.509,95%CI:0.192-1.348,P=0.17）。以妇科恶性肿瘤为首发者的总体生存情况（overall survival,OS）较以非妇科恶性肿瘤为首发的群体差（HR:2.2,95%CI:1.002-4.829,P=0.049）。亚组分析显示:子宫内膜癌亚组的生存情况优于卵巢癌亚组和宫颈癌亚组,但生存曲线分析差异无统计学意义（P=0.39）。伴发乳腺癌的妇科MPMN患者的生存情况优于合并其他恶性肿瘤的妇科MPMN患者,生存曲线分析差异有统计学意义（HR:0.346,95%CI:0.131-0.915,P=0.033）。单因素回归分析显示:“高龄”、“FIGO分期高”和“妇科恶性肿瘤为首发”是影响生存情况不佳的危险因素;“伴发乳腺癌”、“对第一肿瘤行手术治疗”和“对第二肿瘤行手术治疗”是生存情况良好的保护因素。多因素COX回归分析显示:“FIGO分期高”是独立的危险因素（HR:2.339,95%CI:1.449-3.776,P=0.001）,“对第二肿瘤行手术治疗”是独立的保护因素（HR:0.212,95%CI:0.073-0.622,P=0.005）。结论:妇科恶性肿瘤相关MPMN患者的1、2、3、5年总生存率分别为88.6%、82.6%、76.9%和68.7%,其中“FIGO分期高”是预后不佳独立的危险因素,而“以妇科恶性肿瘤为首发”也对生存预后有着不利的影响;“伴发乳腺癌”和“对肿瘤行手术治疗”是预后良好的保护因素,尤以“对第二肿瘤行手术治疗”是妇科恶性肿瘤相关MPMN患者生存预后独立的保护因素。第二部分:同源重组修复相关基因检测在妇科多发性原发性恶性肿瘤个体及相关家族中的价值和应用目的:本论文的第一部分的临床研究主要探索了妇科多发性原发性恶性肿瘤（multiple primary malignant neoplasms,MPMN）的临床特点、生存预后情况及其影响因素。本论文的第二部分拟在妇科恶性肿瘤相关的MPMN临床研究中引入“同源重组修复（homologous recombination repair,HRR）”相关基因检测技术,旨在探讨HRR相关基因在妇科恶性肿瘤相关的MPMN个体及相关家族中的突变特点、以及在临床指导和遗传咨询等方面的价值。方法:回顾性、连续性收集2017年01月-2020年06月,于南京医科大学第一附属医院妇幼分院/江苏省人民医院妇幼分院住院接受诊疗的妇科恶性肿瘤或癌前病变的患者,从中入选已接受HRR相关基因检测（至少大于20种HRR相关基因）的患者,或接受更广地外显子测序的患者（包含HRR相关基因）,排除未接受基因检测或仅接受BRCA1/2基因检测的患者。提取入选患者的临床数据,包括:发病年龄、临床诊断、FIGO分期、合并其他肿瘤情况（是否为MPMN）、多发肿瘤家族史、治疗方案等,以及HRR相关基因胚系检测和体系检测的具体结果。比较HRR相关基因突变组和非突变组之间MPMN发病率的差异;并分别以“是否为MPMN”和“是否有多发肿瘤家族史”分组,比较分析HRR3-5类基因突变在组间的发生比例和类型差异;进一步寻找与MPMN个体或家族的HRR相关基因突变的类型和特点以及与不同肿瘤间的关系。同时,对每一例患者进行随访（电话、门诊、住院）,记录其生存时间、完成各种组间的生存时间曲线分析和多因素COX分析,寻找此类患者可能的危险因素和保护因素。结果:最终入组符合入选标准、且有HRR相关基因检测结果的患者共63例。HRR相关基因突变阳性组（4-5类）30例,HRR阴性组（1-2类）22例,HRR阳性组中MPMN的发生率显著高于HRR阴性组（OR:5.54,95%CI:1.35-22.77,P=0.02）。在总体63例患者中,MPMN组有18例,非MPMN组有45例,MPMN组中HRR相关基因3-5类突变的发生率较非MPMN组有增高的趋势（OR:3.65,95%CI:0.93-14.43,P=0.06）,而HRR相关基因4-5类突变的发生率显著高于非MPMN组（OR:6.34,95%CI:1.79-22.54,P=0.004）。在总体63例患者中,有53例接受胚系检测,其中有多癌家族史者31例,无多癌家族史者22例。多癌家族史组中HRR相关基因4-5类突变的发生率较无多癌家族史组有增高的趋势（OR:2.97,95%CI:0.94-9.33,P=0.06）,而HRR相关基因5类突变的发生率显著高于无多癌家族史组（OR:3.71,95%CI:1.02-13.52,P=0.045）。所有63例患者均完成随访,最短随访时间为2个月,最长的为204个月,最终有14例患者发生了终点事件（死亡）,中位生存期为66个月。“有HRR相关基因检测结果”的妇科恶性肿瘤患者的第1、2、3、5年总生存率分别为92.5%、80.8%、77%和54.4%。生存分析显示:HRR相关基因突变阳性组的生存预后略好于阴性组,但差异未达到统计学意义（HR:0.58,P=0.3）;MPMN组的生存预后至少不劣于非MPMN组（HR:0.63,P=0.4）;有多癌家族史的患者的整体生存预后较无多癌家族史者趋于良好（HR:0.32,P=0.07）。多因素COX回归分析显示:“FIGO分期高”是此类患者预后不佳独立的危险因素（HR:3.868,95%CI:1.184-12.635,P=0.025）,而“手术治疗”是其预后良好独立的保护因素（HR:0.135,95%CI:0.027-0.683,P=0.016）。结论:HRR相关基因阳性突变（4-5类）导致的同源重组缺陷可增加妇科恶性肿瘤相关MPMN的发病率;反过来妇科恶性肿瘤相关的MPMN或者有相关多癌家族史的患者,更可能出现HRR相关基因阳性突变（4-5类）。罹患妇科恶性肿瘤相关MPMN患者的整体生存预后不劣于罹患单一肿瘤者;HRR相关基因阳性突变的患者以及有多癌家族史的患者的预后似乎略好。“FIGO分期高”是此类患者预后不佳独立的危险因素;“手术治疗”是其预后良好独立的保护因素。