拉帕替尼活性代谢物形成机理及结构优化的理论研究

• 作 者: 黄虹
• 出 处: 西华师范大学
• 发表日期: 2020年12期
• 关键词: 胺类药物 拉帕替尼 代谢机理 亚硝基 药物设计

拉帕替尼是一种口服的表皮生长因子受体1（epidermal growth factor receptor1,EGFR1）和EGFR2酪氨酸激酶抑制剂,它与卡培它滨联合是晚期或转移性乳腺癌的一种有效的治疗方式。然而,在临床治疗和市场监督中发现,拉帕替尼和特异性肝毒的发生有关。研究表明,特异性肝毒在化学和细胞水平上与活性代谢物有关。因此,弄清楚拉帕替尼的代谢机理显得尤其重要。本文,运用密度泛函理论探究细胞色素P450s催化拉帕替尼烷胺端的代谢,包括C₆-羟基化,C₈-羟基化,N₇-羟基化,以及它们下游的代谢路径。计算结果表明C₆氧化代谢路径是主要的代谢过程并且羧酸是主要的代谢产物。C₈-羟基化和后续氧化形成伯羟基胺是比较容易的,但伯羟基胺很难通过进一步伯二羟基胺脱水代谢形成活性代谢物亚硝基,这意味着有其它形成亚硝基的路径。羧酸不是N₇氧化的主要产物,该路径水解中间体硝酮的反应能垒较高,N₇-羟基化后续过程可能与亚硝基的产生有关。因此,除了C₈羟基化形成伯羟基胺（path A）外,我们设计了其它两条与N₇-羟基化后续相关的代谢路径:path B是氧化N₇-羟基化-拉帕替尼形成硝酮,硝酮后续水解的路径。该路径能验证普遍认为的伯羟基胺是通过硝酮水解产生的;path C是二次羟基化拉帕替尼形成邻二羟基-拉帕替尼及后续分解的路径。以上的这两条路径均形成中间体伯羟基胺,这意味着伯羟基胺是亚硝基形成过程的重要中间体。计算结果表明,拉帕替尼通过普遍认为的水解硝酮来形成伯羟基胺是较难实现的,而通过路径path A和path C能够以中等的决速步能垒形成伯羟基胺。此外,相对于伯二羟基胺脱水形成亚硝基,通过两次氢提取伯羟基胺形成亚硝基更容易,后者的能垒明显比前者低。基于以上计算结果和药物的结构分析,设计了一些有潜力的毒性降低的拉帕替尼衍生物。分子对接结果表明,这些分子与EGFR1结合模式与拉帕替尼类似。就结合能和结合效率来看,大多数化合物有着进一步研究的潜力,尤其2a-2d的结合能和拉帕替尼相近。以上工作揭示了与拉帕替尼毒性相关的代谢细节及其相应的结构优化,这些研究内容能丰富胺类药物的代谢信息,为药物的优化和设计提供指导。