基于克酮酸菁结构的分子探针及其在深层组织NIR-Ⅱ成像中的应用研究

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近红外Ⅱ区(the second near infrared window,NIR-Ⅱ)光学成像由于受到较少的组织光散射、光吸收和较弱的自体荧光干扰而比近红外Ⅰ区(the first near infrared window,NIR-Ⅰ)成像对比度高、成像效果更好、并可以达到更深的成像深度。开发具有NIR-Ⅱ吸收或者发射的分子探针是实现NIR-Ⅱ光学成像的关键之一。光声成像作为一种快速发展的非侵入性混合成像技术,融合了高灵敏度的光学成像与高空间分辨率的超声成像,已经广泛应用于生物医学成像领域。目前NIR-Ⅱ光声成像造影剂大多是无机纳米颗粒等,具有强而稳定的信号强度但容易滞留在肝脾等器官中。基于有机小分子或共轭聚合物的光声成像造影剂具有良好的生物相容性,更有利于进行临床转化,是光声成像造影剂的研究热点之一。克酮酸菁染料是有机小分子染料花菁中的一种,由于结构中间具有平面刚性的五元环而具有比传统花菁染料更好的稳定性。其特有的介离子形式使得其大共轭结构具有良好的电子共振和能量转移,从而具有强而尖锐的近红外吸收。A1094是目前已知的为数不多的几种吸收波长大于1000 nm的有机小分子中分子量最小的分子,具有高摩尔消光系数、强稳定性以及生成聚集体的趋势。因此,本研究采用两步法合成了 A1094分子,对其结构进行了化学表征、光谱表征和光学性能表征等,发现其具有良好的光热稳定性和光声成像能力。为了制备生物相容性的A1094 NIR-Ⅱ光学成像探针并将其应用于活体成像,本研究:选用了两亲性的DSPE-PEG2000脂质体对其进行包载,小分子在疏水性的脂质体内部发生聚集后产生了约150 rnm的吸收红移,且该聚集体颗粒大小可通过控制A1094和DSPE-PEG2000的比例进行调控。该聚集体探针对细胞和主要脏器没有明显的毒害作用,经体内循环后可到达小鼠皮下肿瘤部位,从而实现肿瘤部位的荧光和光声成像。利用其在NIR-Ⅱ区域的强吸收,可实现小鼠原位脑胶质瘤(~4.5 mm)和腹股沟淋巴结部位的深度光声成像,并在光声成像指导下进行原位脑胶质瘤的部分手术切除。综上,本论文制备了一种载体包裹的A1094聚集体,合理地利用A1094的J-聚集特征,进行生物活体深层组织的NIR-Ⅱ光声成像,拓展了有机小分子在NIR-Ⅱ的生物医学应用。
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