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在现代经皮给药领域中,微针经皮给药技术结合了皮下注射及透皮贴片的双重优点,在皮肤表面形成微米级的孔道从而促进药物持续释放。目前,研究较多的是生物大分子类药物,特别是对多肽、蛋白和疫苗等的经皮渗透性有显著提高,达到治疗效果,然而对于亲水性小分子的研究报道却很少。
左旋肉碱(L-carnitine)是参与人体脂肪酸代谢的强亲水性小分子,在临床上被越来越多地用于治疗缺乏左旋肉碱而引发的各类疾病如肾透析肉碱缺乏症、心脏病、肥胖症及改善AIDS病免疫力等。左旋肉碱的传统给药方式口服给药和静脉注射都存在生物利用度低的问题,并且大量服用会产生副作用。因此,开发一类高生物利用度的实用性经皮给药剂型具有重要意义。
本论文主体研究思路是应用微针经皮给药技术,提高亲水性小分子经皮渗透性的研究。一方面探讨了亲水性小分子微针经皮渗透规律。另一方面以左旋肉碱为模型药物,开展了制剂、药代动力学及药效学的研究。主要研究工作包括:
1.选择一系列亲水性小分子(分子量从161.2-1239Da)作为模型药物,并建立了HPLC测试方法,利用体外透皮实验评价小分子的经皮渗透性。结果表明针高为150微米的实心微针可以显著提高左旋肉碱的经皮渗透性,增渗倍数达到59倍。亲水性小分子微针经皮渗透性随分子量的增加而递减,分子量是影响小分子经皮渗透性的主要因素。
2.研制出适合于微针经皮给药系统的左旋肉碱凝胶制剂,并将其用于大鼠体内药代动力学及药效学研究。结果表明,左旋肉碱微针经皮给药的绝对生物利用度是口服给药的2.8倍,并且可以达到12h的长效释放。组织药动学结果表明,左旋肉碱在其靶器官(心脏、肝脏、肌肉)中均有较高的富集,从而克服了静脉注射后肌肉组织中药物难于被吸收的难题。药效学实验结果证实,左旋肉碱微针经皮给药系统可以有效地降低肥胖大鼠体重及血脂含量。微针经皮给药技术为左旋肉碱提供了一种持续释放的新型给药途径,使得左旋肉碱有效地进入全身循环,从而达到治疗疾病的效果。
综上,微针经皮给药技术适用于亲水性小分子的剂型改进,为亲水性小分子的经皮给药研究提供了新方法和新机遇。