【摘 要】
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线粒体是人体的能量工厂，维持体温所需的热量以及人体进行生理活动所需要的能量都是由线粒体呼吸链氧化磷酸化产生的，所以呼吸链的缺陷将会导致机体各个组织、器官、系统的功能
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线粒体是人体的能量工厂，维持体温所需的热量以及人体进行生理活动所需要的能量都是由线粒体呼吸链氧化磷酸化产生的，所以呼吸链的缺陷将会导致机体各个组织、器官、系统的功能障碍，尤其以能量需求旺盛的组织器官为主（如视神经、肌肉、中枢神经、内分泌腺、肝和肾等）。线粒体疾病是由于遗传缺损所引起的线粒体代谢酶缺陷，从而致使 ATP合成障碍、能量来源不足导致的一组异质性病变。婴幼儿时期多发，临床表现复杂多样，起病急缓程度不同，整体病程呈进展趋势，可累及多个系统，病死率和致残率都很高。近年来，国内外已经开展了对线粒体罕见病的研究，认识到该病的病因和临床症状十分复杂。 线粒体疾病是一种遗传性疾病，它的遗传方式有核基因遗传和线粒体基因遗传，线粒体基因和相关的核基因突变都可能造成氧化磷酸化缺陷，导致疾病的发生。同时由于该疾病涉及到能量代谢，因此与线粒体呼吸链的功能紧密相关。线粒体DNA的突变率要明显高于细胞核中的DNA，其原因如下：首先，线粒体内部的氧化性很高，是呼吸作用的场所，容易产生大量的氧自由基，对DNA产生破坏；其次，线粒体中的DNA损伤后，由于缺乏有效的像细胞核DNA那样具有多种DNA修复机制，修复能力非常有限；另外线粒体DNA没有组蛋白和染色质结构的保护，呈现裸露的闭合双环状结构，暴露于易损伤的环境中，这样就加快了受损的进程。 本研究的主要目的在于揭示线粒体DNA突变在导致氧化磷酸化系统缺陷中的作用。我们对一例Leigh syndrome的患者通过二代测序的方法对其1033个线粒体相关核基因及线粒体全基因组（16569个位点）进行了基因测序，利用mitomap、Google和 mtSNP等数据库，排除已知突变及多态性位点，最终得到了一个线粒体基因上的新突变：m.11240C>T（p.Leu161Phe），这个突变位于线粒体NADH脱氢酶的ND4蛋白亚基上，在500多例健康人组织测序结果中没有发现该突变。携带这个突变的患者表现为体格发育和智力语言发育明显落后于同龄儿，语音障碍，咀嚼能力差，肌张力低下，不能竖头，双手不能主动抓物，临床诊断为Leigh syndrome。对患者进行该突变的异质性检测后，发现在其血液、尿液上皮细胞、口腔黏膜上皮细胞和皮肤成纤维细胞中都存在很高的异质性，随后，又发现患者母亲及其他母系家族成员（阿姨和外婆）均携带该突变且突变为异质性突变。为了验证该突变是否为致病性突变，通过细胞融合的方法构建了不同异质性的细胞株。在分子细胞生物学水平上对不同异质性细胞株进行线粒体复 合体相关的蛋白水平检测，发现该突变并不影响线粒体复合体的组装及线粒体质量控制蛋白的表达。但检测其复合体活性时却发现在携带m.11240C>T突变高异质性的细胞株较低异质性的细胞株比，复合体I酶活性活性较低。同时，线粒体相关的功能实验分析，发现携带m.11240C>T突变高异质性的细胞株偶联性的氧耗处在一个相对较低的水平。所以，m.11240C>T突变是一个导致线粒体疾病的新突变，可以为临床线粒体疾病的诊断提供参考。
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